肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。本病由Wilson在1912年首先详细描述,故又称Wilson氏病。由于主要病变有基底节变性、肝硬化和肾脏等损害,早期症状表现不一,误诊比较普遍,而本病的治疗效果又与确诊早晚关系十分密切,因此,肝豆状核变性的早期诊断显得特别重要。一旦延误诊断,不能及时治疗,将会严重影响预后。
【病因病理】
本病的确切病因及发病机制还不完全清楚,一般认为是体内铜代谢异常所致。铜是人类生命活动中所必需的微量元素之一,它参与体内多种代谢活动,如造血过程、铁的代谢、色素的形成等。它也参与体内多种酶的组成,如铜蛋白、细胞色素C氧化酶、酪氨酸酶、单胺氧化酶和过氧化物岐化酶等。正常人每日自饮食中摄入铜量2~5mg,从肠道吸收的铜约95%,在肝脏内与α2球蛋白结合而成铜蓝蛋白,只有50%左右与白蛋白疏松结合,易于分离。肝豆状核变性病人由于铜代谢障碍,肝脏吸铜率高于正常,铜蓝蛋白的合成及从肝脏释出障碍,因而经由胆汁的排铜量减少。最近研究认为,造成胆道排铜能力减低的原因是遗传性肝内溶酶体缺陷,铜在溶酶体内聚集过多。由于铜的毒性作用或免疫作用使肝组织大量坏死,血浆中有更多的铜处于与白蛋白疏松结合的状态。这些易于游离的铜,一方面大量从尿中排出,另一方面逐渐沉积于各个脏器,其中以脑基底节为显著,从而造成豆状核变性。铜沉积于肾脏近端肾小管,影响其吸收功能,尿中的氨基酸排出量增多。铜沉积于角膜后缘弹力层内,即形成Kayser-Fleischer氏角膜色素环。
本病的发病机制归结起来有下述几种可能:(1)胃肠道对铜吸收增多;(2)铜蓝蛋白合成减少;(3)组织蛋白对铜的结合能力增加;(4)胆道排铜减少;(5)溶酶体的缺陷;(6)控制基因突变。
肝豆状核变性的病理改变主要在肝脏和脑部。肝脏多呈大结节性肝硬化与小结节性肝硬化,病程进展快者可呈亚急性黄色肝萎缩。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密,线粒体嵴消失。脑部变化在豆状核、尾核、大脑皮质等处最明显。显微镜检查:神经元变性或消失,病变区星形细胞增生,出现 Alzheimer氏Ⅱ型细胞,严重病例基底节可发生局部软化或形成空洞。角膜后缘弹力层内有金黄色铜颗粒。
【主要症状体征及辅助检查】
常发生于青年和儿童。男多于女。多数病人有家族遗传史,绝大多数限于同胞一代发病。起病多缓慢,仅少数呈急性发病。
一、症状体征:
1.肝脏症状:有倦怠、无力、食欲不佳、发热。以后可逐渐出现肝区痛、肝大、黄疸、腹痛、腹胀。晚期有脾大、脾功能亢进、肝硬化现象。偶有肝昏迷、腹水和食管静脉曲张。
2.神经症状:主要为震颤和肌张力增高等锥体外系症状。(1)震颤:常自一手开始,先为细小震颤,然后逐渐变成粗大,作随意运动时加重,故可妨碍持筷、执笔等精细动作。震颤常自一个肢体开始,然后逐渐扩展至其他三个肢体、躯干及头部。头部及下颌发生震颤时,则影响言语及咀嚼。亦可有手足徐动、扭转痉挛、舞蹈样动作等不自主运动。(2)肌张力增高:多逐渐出现。起初多局限于一肢,然后扩展至四肢及躯干。尤其上肢屈肌及下肢伸肌张力增高最为显著,故行走困难,动作笨拙。舌肌及咽喉肌强直时则引起咀嚼、吞咽及言语困难,唾液外流。面肌强直者则表现面容缺乏表情,呈面具脸。晚期则可出现肌肉挛缩而致关节畸形。(3)锥体束征:偶可见,如腱反射亢进、病理足跖反射等。(4)植物神经症状:如手足发绀,皮肤、指甲营养改变,毛发与牙齿脱落.大量出汗等。
3.精神症状:相当常见。表现为情绪不稳定,常无故哭笑,且不能自制。有的易激动或躁动不安。晚期则多有智能减退、表情痴愚,甚至发生幻觉等器质性精神病的症状。
4.角膜色素环(Kayser-Fleischer氏环):为本病的一个特征,由铜沉积于角膜后弹力层所致。此环于角膜宽约1~3mm,上下较宽,两侧较窄,多呈棕黄色或棕绿色。角膜色素环明显时,用电筒光或放大镜可见,裂隙灯下检查看得最清楚。
5.肾脏损害:铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管和肾小球,因肾小管重吸收功能障碍,出现肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿,偶有蛋白尿。
6.骨关节及其他症状:有骨质疏松,骨及软骨变性,骨折与关节畸形,X形腿等,可有脱发、牙齿脱落、停经、性欲异常、睾丸萎缩、缺铁性贫血、出血及皮肤色素沉着等。
二、辅助检查:
1.实验室检查:血清总铜量和血清铜蓝蛋白量减少,血清铜氧化酶活性降低,尿铜量及尿氨基酸量增加。
2.青霉胺负荷试验:方法是按每平方米体表面积口服青霉胺450mg,同时收集口服前一天,当天及后一天各24小时的尿液,测定铜排泄量。症状前期的患者,其尿铜排泄量远较正常人为高。此检查方法对症状前期及早期患者有诊断意义。
【误诊概况】
肝豆状核变性初发症状颇不一致,早期可以其他科疾病的形式起病,误诊情况很普遍,见表95。综合国内有关报道,一般误诊率在24~90%之间,平均为43.2%。误诊的时间最短1个月,最长19年。从症状出现至确诊的时间多数在1年以上。
表95 国内438例肝豆状核变性的误诊率
作者 |
例数 |
误诊例数 |
误诊率(%) |
高之旭等(1977) |
11 |
10 |
90.9 |
杨任民等(1985) |
272 |
120 |
44.1 |
陈芷若等(1985) |
92 |
22 |
23.9 |
梁秀龄(1985) |
43 |
23 |
53.5 |
凡克(1990)* |
20 |
14 |
70.0 |
合计 |
438 |
189 |
43.2 |
*未发表
【误诊范围】
肝豆状核变性由于铜离子沉积于各组织器官的程度因人而异,故而临床症状多样化,早期诊断不易,误诊疾病的范围很广泛。梁秀龄报道的23例,误诊疾病达32种。杨任民等报道的120例,误诊病有24种,见表96。常见的有以下几种:
表96 120肝豆状核变性误诊的疾病
误诊疾病 |
误诊例数 |
误诊率(%) |
肝病 |
51 |
42.5 |
精神病 |
17 |
14.2 |
运动器官疾病 |
14 |
11.7 |
其他锥体外系疾病 |
9 |
7.5 |
其他神经系疾病 |
12 |
10.0 |
肾脏病 |
8 |
6.7 |
其他 |
9 |
7.5 |
一、以肝脏症状为首发症状而无明显的神经症状者,常易误诊为各种肝病,如暴发性肝炎、急性或慢性肝炎、肝硬化等。尤其是小儿患者,常以明显的肝损害症状为首发症状,如食欲不振、倦怠、恶心、呕吐、黄疸、肝脾肿大以及发热,个别直到死亡也不出现神经症状,可误诊为各型肝炎。有渐进性肝脾肿大、发生腹水和食管静脉曲张者,易误诊为肝硬化。
二、锥体外系症状明显者,易误诊为帕金森氏综合征、舞蹈病、甲亢、神经官能症等。中年以后起病,有突出的肌张力增高及震颤者,常被认为是帕金森氏病。少数患儿以舞蹈症(手足徐动样不自主运动)为临床表现,则与小舞蹈病难以区别。青年患者以震颤为主诉者,常被误诊为甲亢或神经官能症。
三、以精神异常为首发症状或精神症状突出者,易误诊为精神分裂症、躁狂症、抑郁症等功能性精神病或癔病。
四、有肾脏损害者,特别是合并蛋白尿或肾功能障碍者,易误诊为急性或慢性肾炎及肝肾综合征。
五、有骨关节改变者易误诊为各类关节炎、佝偻病等。尤其是骨一肌型肝豆状核变性,均以佝偻样骨骼改变和肌病样症状为主,而神经系统和肝脏方面的症状体征较少,多误诊为各类关节炎、佝偻病以及肌营养不良等疾病。
六、血液系统损害明显者,易误诊为血小板减少性紫癜、溶血性贫血及脾功能亢进。尤其对血细胞减少、鼻衄、脾脏进行性肿大者,甚至因而行脾切除者也屡见不鲜。
七、由于有阳性锥体束征而误诊为各类脑炎、脑肿瘤、脑血管病及运动神经元病等。
【误诊原因】
一、本病的初发症状颇不一致,由于医生对本病起病症状不熟悉,而延误诊断。本病的三项基本病征是肝损害、锥体外系损害、角膜色素环。通常肝病病征与神经病征不同时出现,以肝脏损害为首发症状者,其神经症状多在1~10年间出现,因时间间隔较长,当对本病起病症状不熟悉,而未将肝脏症状与神经症状联系起来综合分析时,即易造成误诊。如有一患者,肝脏损害症状已存在19年,有角膜色素环,但无神经症状及体征,而被长期误诊。
二、对以肢体震颤为神经系统首发症状者警惕不够。肢体震颤是本病早发而常见的神经症状之一,尤其是当伴有记忆力减退、情绪不稳等症状时,由于医师对本病警惕不够,未详细询问病史,亦未作肝豆状核变性的有关实验检查,易误诊为甲亢或神经官能症等。
三、对肝豆状核变性的精神症状缺乏认识。本病的精神症状发生率为64.7~80%,既可有情绪障碍如淡漠、欣快、兴奋、易激惹等类神经官能症表现,又可有幻觉妄想、攻击行为、自杀企图等精神症状,常使本病的锥体外系和植物神经症状加重。医生如只孤立地考虑精神症状,而没有将精神症状与神经症状联系起来,便会造成误诊。
四、对各种新的病型认识不足。本病习惯于按Hall-Kehere氏分型法,分为肝豆状核变性型、假性硬化型和腹型等三型。近年来尚发现有以骨胳和肌肉症状为主要表现的骨一肌型;以肾损害引起低血磷、骨胳改变、佝偻病为主的类型;以急性暂时性血管内溶血为主的类型等,尚未收入教科书中,故临床医生不太熟悉而造成误诊。
五、肝脏及神经系统症状不明显,而以其他脏器损害为首发症状。如早期出现全身浮肿、尿中有蛋白及红细胞、白细胞等。肾脏损害的病例,往往误诊为急性或慢性肾炎或肾结核。
例:男性,9岁。因下肢无力近l年,尿液混浊、泡沫多约3月余,在外院诊断为肾炎。门诊化验尿蛋白+++,以肾病综合征收住院。查体:精神正常,心肺(-),肝脾未触及,下肢无明显浮肿,X形腿,24小时尿蛋白38mg/kg,血浆蛋白62.8g/L,尿素氮50mmol/L,肝功能正常。住院期间发现患儿手足有不自主运动,疑及肝豆状核变性而查角膜Kayser-Fleischer氏环,结果阳性,血铜蓝蛋白0.013g/L,始确诊。
【减少误诊的措施】
一、加强对肝豆状核变性的发病机制、临床病理和分型知识的学习,提高对本病的复杂临床表现,尤其是少见类型的认识。
二、由于儿童的肝豆状核变性首发症状多表现为肝脏症状,因此对患慢性活动性肝炎、肝硬变、不明原因肝脾肿大的儿童或少年,应警惕本病的可能。可首先检查角膜色素环,并细致地作神经系统检查。
三、肝豆状核变性的神经系统体征,表现最多的是锥体外系,故凡以底节症状为主的神经系统损害患者,如有震颤、肌张力增高、各种不自主运动者,均应考虑本病的可能。
四、儿童期发生原因不明的非免疫性溶血性贫血,或血尿、蛋白尿等改变,应疑为肝豆状核变性,进行有关本病的检查。
五、重视家族史调查。肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病,绝大多数限于同胞一代,对家族中有肝病或神经系统疾病史者,应作有关铜的实验检查,对早期确诊本病有重要价值。
附:诊断依据(引自孙传兴主编:临床疾病诊断依据治愈好转标准)
一、以肌强直、肢体动作笨拙、粗大震颤、共济失调、语言不清和吞咽困难为主征,并伴有精神症状。
二、多见于少年和青、中年人发病及进展缓慢。
三、可有角膜铜色素环及肝病的临床表现。
四、血清铜增高,血浆铜蓝蛋白减少。
参考文献
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