一、概述
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）简称甲亢，是多种原因引起甲状腺激素分泌过多所致的一组临床综合征，其特征有甲状腺肿大，眼症，基础代谢增加和自主神经系统的失常。临床上最常见的甲亢是毒性弥漫性甲状腺肿。本病多见于女性，男女之比为1:4～6，以20～40岁最多见。
毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括高代谢症群、弥漫性甲状腺肿、眼征、皮损和甲状腺肢端病等。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。
本病系一自身免疫疾病，但其发病机制尚未完全阐明，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺，提高其功能并引起组织的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名为长效甲状腺刺激物（LATS），以后由于采用不同测定方法，可有别的名称，统称为TSH受体抗体（TSAb），为本病淋巴细胞分泌的IgG。其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分，当TSI与甲状腺细胞结合时，TSH受体被激活，以致甲状腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲状腺肿，其作用与TSH作用酷似。现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞（Ts）功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏，并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体。此外，本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明还有细胞介导免疫参与。
近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究，提出细菌或病毒可通过三种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病：①分子模拟（molecularmimicry），感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构，引起抗体对自身TSH受体的交叉反应，例如在耶尔辛氏肠炎菌（Yersiniaenterocolitica）中具有TSH受体样物质，在一本病患者中，72%含有耶尔辛抗体；②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞，通过细胞因子，诱导二类MHC，HLA-DR在甲状腺细胞表达，向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象；③感染因子产生超抗原分子，诱导T淋巴细胞对自身组织起反应。
该病病理改变主要如下：①甲状腺呈弥漫性肿大，血管丰富、扩张、腺滤泡上皮细胞增生等；②在浸润性突眼患者中，球后结缔组织增加和眼外肌增粗水肿，骨骼肌及心肌也有类似改变。在病变较久的患者中，可见肝细胞局灶或弥漫性坏死，门脉周围纤维化。少数病例尚有两下肢胫前对称性局部黏液性水肿，皮层增厚和淋巴细胞浸润。
二、临床表现
本病起病缓慢，病情较轻可与神经官能症相混淆。有的患者可以某特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年人和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。
1.神经系统：患者易激动、精神过敏、舌和二手平举向前有细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多犹疑等，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反射活跃，反射时间缩短。
2.高代谢综合征：患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。
3.甲状腺肿：患者以甲状腺肿大为主诉，甲状腺呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿或不对称、或肿大明显。由于甲状腺的血流量增多，在腺体上部可闻及较明显血管杂音和震颤。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。
4.眼症：本病中有以下二种特殊的眼征。
⑴非浸润性突眼：又称良性突眼，占大多数，一般属对称性。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌（Müller肌）张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼睑裂隙增宽（Darympl征）。少瞬和凝视（Stelwag′征）；②眼球内侧聚合不能或欠佳（M?bius征）；③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落（VonGraefe征）；④眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）。
⑵浸润性突眼：又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致。
5.心血管系统：诉心悸、气促，稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。
⑴心动过速：常系窦性，一般每分钟心率100～120次，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。
⑵心律不齐：以早搏为最常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律不齐也可发生。
⑶心音和杂音：心搏动强大，心尖区第一音亢时，常闻及收缩期杂音，二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。
⑷心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭：多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞剂容易诱发心力衰竭。
⑸血压增高：收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大，此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加所致。
6.消化系统：食欲亢进，体重却明显下降，二者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。
7.血液和造血系统：本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。
8.运动系统：主要表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。
9.生殖系统：女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭红，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳萎，偶见乳房发育。
10.皮肤及肢端表现：小部分患者有典型对称性黏液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚（acropachy）。
11.内分泌系统：甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症（如危象）患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。
三、医技检查
1.血总甲状腺素（总T4）测定：在估计患者甲状腺激素结合球蛋白（TBG）正常情况下，T4的增高（超过12ng/dl）提示甲亢。如怀疑TBG可能有异常，则应测定碘125-T3结合比值（正常时为0.99±0.1，甲亢时为0.74±0.12）并乘以T4数值，以纠正TBG的异常，计算出游离甲状腺指数（FT4I），本病患者结果增高。如正常，应争取做进一步检查。
2.血总T3：正常值100～150mg/dl，本病时增高，幅度常大于总T4。
3.反T3（rT3）的测定：血rT3正常均值为50ng.dl，甲亢时明显增高。
4.游离T4（FT4）和游离T3（FT3）：FT4和FT3的测定结果不受前述TBG的影响，能较总T4和T3总的结果更正确地反映T4功能状态。正常值：FT4为10.3～25.7pmol/L，FT3为2.2～6.8pmol/L。甲亢患者结果明显高于正常高限。
5.甲状腺摄131碘率：如摄碘率增高，3小时大于25%，或24小时大于45%（近距离法），峰值前移可符合本病，但宜作T3抑制试验，以区别单纯性甲状腺肿。
6.T3抑制试验：方法见前述。正常及单纯甲状腺肿时第二次摄131碘率明显下降，达50%以上。本病及浸润性突眼患者中，TSH对甲状腺的刺激已为TSAb所取代，且不受T3和T4所抑制，故在眼用T320μg每8小时一次一周后，第二次摄131碘率不被抑制或小于50%。此法对老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊乱或心绞痛。
7.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验：有兴奋反应患者正常，如TSH接近于零，或用灵敏感度较高的免疫测量分析（immunometricasay）结果TSH低于正常，且不受TRH兴奋，可提示甲亢（包括T3甲亢）。本试验意义与T3抑制试验相似，且可避免摄入T3影响心脏，加重症状等缺点，惜试剂供应尚未能普及。
8.TSAb或TSI：本病患者阳性率约80%～90%，经治疗病情缓解后TSAb的活性明显下降或转正常，有利于随访疗效和鉴定治疗后复发可能。临床上也常以此估计抗甲状腺药物停服合适时间。
9.抗体测定：抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）在本病中TGA和MCA均可阳性，但其滴度远不如桥本甲状腺炎高。
四、诊断依据
(一)典型甲亢症
1.发病前可有精神刺激、感染、妊娠、手术等诱因。表现怕热、多汗、易倦、烦躁、心悸、无力、手抖、食欲亢进、体重减轻、便次增多、月经紊乱。可有其他自身免疫性疾病史。
2.心动过速、心音增强、脉压增大、可有早搏、房颤、周围血管征阳性。
3.甲状腺弥漫性或结节性肿大，可有细震颤及血管杂音。但少数也可无明显甲状腺肿大。
4.可伴有或不伴有突眼症及甲亢眼征，伸舌、手指细震颤，局限性胫前黏液性水肿，杵状指(趾)，皮肤温湿、潮红。
5.基础代谢率升高，甲状腺摄l31碘率升高(3小时大于25%；24小时大于45%)，高峰值提前(3小时的摄l31碘率为24小时的80%以上)，也可用闪烁计数器在甲状腺外l5～25cm处测定，24小时正常值为25%～65%。甲状腺片或T3抑制试验阴性(不能抑制)。
6.血清总甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离甲状腺素(FT4)升高。血清促甲状腺激素(TSH)水平降低，且对促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验无反应。
7.免疫学检查：甲状腺刺激性抗体(TSab)可阳性，甲状腺自身抗体如甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体(过氧化酶)抗体的阳性率和滴度可升高，缓解期也可阴性或滴度正常；其他自身抗体如胃壁细胞抗体、心肌抗体、平滑肌抗体等也可阳性。
8.甲状腺扫描：甲状腺弥漫性肿大，也可发现功能自主性甲状腺热结节，或冷、热结节交错，异位甲状腺肿，并可除外甲状腺炎、甲状腺癌、甲状腺囊肿(冷结节)。
(二)淡漠型甲亢症
1.多见于年龄大、病程长的患者。
2.极度疲乏无力，淡漠少语，反应迟钝。危象时可有食欲不振、恶心、呕吐。
3.甲状腺轻度肿大，可触及结节。肌肉消瘦，四肢发凉，皮肤干燥，一般无明显突眼症，很少有甲亢眼征。脉率稍快，常伴有房颤，易发生心衰，可发生危象。
4.甲状腺功能检查结果符合甲亢症。
五、容易误诊的疾病
1.单纯性甲状腺肿：除甲状腺肿大外，并无上述症状和体征。虽然有时131碘摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3，rT3均正常。
2.神经官能症。
3.自主性高功能性甲状腺结节：扫描时放射性集中于结节处：经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高。
4.其他：结核病和风湿病常有低热、多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠、厌食、明显消瘦，容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症需与眶内和颅底肿瘤鉴别。甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。
六、治疗原则
(一)一般治疗
减除精神紧张等对本病不利的因素。治疗初期，予以适当休息和各种支持疗法，补充足够热卡和营养物质如糖、蛋白质和各种维生素等，以纠正本病引起的消耗。
(二)对症治疗
控制甲亢症群的基本方法为：①抗甲状腺药物；②放射性同位素碘；③手术。三者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果：碘剂仅用于危象和手术治疗前准备：β-受体阻滞剂主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗要本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后。
1.抗甲状腺药物治疗：本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、甲巯咪唑（methimazol，他巴唑tapazol）和甲亢平（carbimazole）。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂（lithiun）化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。
⑴抗甲状腺药物的适应证：①症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；②20岁以下青少年及儿童，老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性131碘治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性131碘治疗。抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3×109/L，或对该药物有过敏反应的患者。
⑵剂量及疗程本病的疗程：有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗（平均仅3～5个月）而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法（2年或以上）的效果优于短程。长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间可分初治、减药以及维持三个阶段。在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。
⑶辅助药物治疗：抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状，尤其是交感神经兴奋性增高表现。故在抗甲状腺药物治疗的头1～2个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔（心得安）10～20mg，一日3次，可以改善心悸、心动过速、精神紧张、震颤、多汗等。普萘洛尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性131碘治疗前的快速准备，且对急慢性甲亢肌病也有一定效果，但对有支气管哮喘、房室传导阻滞、心力衰竭和分娩时禁用，对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用。在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片，每日0.03～0.06g或甲状腺素50～100μg，以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系，避免甲状腺肿和突眼加重，也有报道认为甲状腺激素治疗，与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用，可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率。
2.放射性131碘治疗
⑴适应证：①年龄在25岁以上；②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者，或长期治疗无效，或停药后复发者；③甲状腺次全切除术后复发者；④合并有心脏病、糖尿病、严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲状腺内131碘转换的有效半衰期不小于3天者。
⑵禁忌证：①妊娠或哺乳妇女；②年龄小于25岁者（宜首选抗甲状腺药物治疗）；③有严重或活动性肝、肾疾病患者；④周围血液白细胞数少于3×109/L者（但如分类中中性粒细胞在2×109/L以上或经治疗改善后仍可考虑）；⑤重度甲亢患者；⑥结节性肿伴功能亢进，结节扫描显示“冷区”者。
⑶治疗方法和剂量：治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响。服131碘剂量取决于甲状腺大小、甲状腺最高吸131碘在甲状腺有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性。但后者难以估计，通常以甲状腺重量和对131碘的最高吸收率作为决定剂量的参考。甲状腺重量的估计有三种方法：①触诊法；②X射线检查；③甲状腺显像。
⑷治疗前后注意事项：必须根据病情轻重，以往治疗情况、年龄、131碘在甲状腺的有效半衰期长短、甲状腺有无结节等诸因素全面考虑。服131碘前2～4周宜避免用碘剂及其他含碘食物或药物。131碘治疗前病情严重，心率超过120次/分，血清T3、T4明显升高者，宜先用抗甲状腺药物或心得安等治疗，待症状有所减轻，方可用放射性131碘治疗。
⑸疗效：131碘治疗本症的疗效，多在90%以上。疗效约在服131碘后第3～4周出现，随后症状逐月减轻；甲状腺缩小，体重增加，而于3～4个月绝大多数病人可达正常甲状腺功能水平，少数病人131碘的作用比较缓慢，甚至到治疗6个月症状才有逐渐改善。据统计有2/3病便经一次剂量治愈，约有1/3病例需要第二次治疗，其中又有1/3病例需接受第三次以上疗程，始获痊愈。一般重复疗程至少或仅有植物神经功能紊乱，则宜观察更长时间再考虑是否重复治疗，此等病例辅以小剂量抗甲状腺药物治疗，往往可收到满意效果。131碘治疗的近期反应一般轻微，甲状腺部位略有胀感。由于放射性甲状腺炎，血循环中释放的甲状腺激素量增加，在治疗后第一周可有甲状腺功能亢进症状的轻微加重，故服131碘后第一周应避免扪诊或挤压甲状腺。个别重症病例如治疗前未经抗甲状腺药物准备，较易发生危象，故治后宜严密观察，注意避免精神刺激或感染。
⑹远期并发症：①甲状腺功能减退：是131碘治疗后较为突出的并发症；②致癌问题：由于年轻患者对辐射敏感，婴儿和儿童时期颈部接受过X线治疗者，甲状腺癌的发生率高，所以年龄在25岁以下的青少年患者应选择其他治疗方法为宜；③遗传效应：考虑到电离辐射的远期效应，故将妊娠期列为131碘治疗的禁忌证；④突眼症加重：仅见于小部分病人。大多数患者治疗后有不同程度的减轻、好转。
3.手术治疗：甲状腺次全切除能使90%以上的患者得到痊愈，且术后TRAbs均可下降，机制不明。
⑴术前准备：一般先以抗甲状腺药物控制病毒，心率恢复至80～90次/分以下，T3，T4血浓度降至正常，然后再加服复方碘溶液，以免引起病情复发。开始时每日3次，每次3～5滴，以后于数日内增加至每次10滴，维持2周后，再行手术。此地甲状腺充血水肿明显减轻，质地也变韧，既方便手术，且减少出血。近年来使用普萘洛尔或普萘洛尔联合碘化物作术前准备，效果迅速，2～3天后心率即明显下降，一般于术前用一周，每次40mg，每6～8小时一次，术后尚需巩固一周。
⑵手术适应证：①甲状腺显著肿大，压迫邻近器官；②甲状腺较大，抗甲状腺药物治疗无效或停药后复发者；③结节性甲状腺肿伴功能亢进者；④胸骨后甲状腺；⑤不能坚持长期服药而盼望迅速控制病情者。
⑶手术禁忌证：①第二次甲状腺手术，粘连较多；②高度突眼症，术后有加重的可能；③患者有其他重病或不适宜于手术的情况，如老弱中患者，活动性心、肝、肾病及妊娠等。
⑷手术并发症：①局部出血，须警惕引起窒息，必要时须切开气管；②喉返神经或喉上神经损伤，引起发音嘶哑（约占0.5%）；③甲状旁腺损伤或切除，引起暂时性或永久性手足搐搦；④突眼加剧；⑤永久性甲状腺功能减退症，其发生率于术后10年约占10%～15%；⑥局部伤口感染。
4.中医药治疗：本病中医辩证多属阴虚肝郁、肝阳上亢，采用潜阳为治则。可用生地、白芍、天冬、麦冬、夏枯草、鳖甲、龟板、牡蛎、珍珠母等、随证加减作为辅助治疗，腺瘤加泽漆、山慈菇、小金片等。与西药等联合治疗必须注意药物中含碘量不宜过高，以免影响疗效。
七、预后
弥漫性甲亢经以上几种方法治疗均能有效地控制该病的发展，但应根据患者年龄、甲状腺肿的大小性质、病情轻重以及其他有关资料，进行综合分析，选择最合适的治疗方案。