一、概述
血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura TTP）又称血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板血栓形成综合征等。为一种不常见的血栓性微血管病，伴有微血管病性溶血性贫血。临床特征为发热、血小板减少性紫癜、微血管病性溶性性贫血、多种神经系统损伤和肾损害等。其病因不明，可能与血管因素、感染以及药物过敏等有关。大部分病人年龄在10～40岁之间，约60%是女性。起病急骤，病情严重，2/3病例在3个月内死亡，少数病例较缓慢，病程可达数月至数年。
TTP的发病病因目前尚未完全阐明，多数病人无诱因可寻，称为原发性。少数病人可有遗传、免疫异常、感染、妊娠或用药史等背景，如继发于药物过敏(抗生素如青霉素类、磺胺药、碘、苯妥英钠、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普鲁卡因胺、口服避孕药等)；中毒(CO、染料、漆、蜂和狗咬等)；感染(细菌、立克次体、呼吸道及肠道病毒、流感、单纯疱疹、Coxakie B、支原体肺炎属等)；免疫性疾病(如类风湿性关节炎、脊柱炎、SLE、多动脉炎、舍格伦综合征)；妊娠后期、肿瘤化疗(丝裂霉素多见)、环孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等。近年来报道HIV感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少，以及轻度肾功能不全。
90%以上患者在不同病期均可发热，多属中等程度。但原因不明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。
关于TTP的发病机制目前尚无定论 过去有人认为可能起自内皮细胞受损，促进血小板在血管内聚集而形成血栓。近年来这一主张的支持者逐渐减少。目前较流行的学说为血小板聚集能力过强，形成血小板栓子，黏附于血管内皮，引起其继发性改变。可能的发病机制主要如下：
1.小血管病变：在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管病性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。
有人发现TTP患者的血管内皮细胞层中缺乏一种纤溶酶原活化素，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。目前认为，血管内皮细胞损伤是TTP的致病因素之一。血栓调理素(TM)是在血管内皮细胞胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体。
2.弥散性血管内凝血(DIC)：本病主要病理变化为微循环中有血栓形成。有人认为本病的本质是DIC，TTP患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增高，多数病人无消耗性凝血现象存在。
3.前列环素(PGI2)：合成减少或血浆中缺乏某些防止PGI2降解的因子。约60%的TTP患者用全血或血浆可以获得缓解，若用5%白蛋白治疗则病情恶化。经研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可导致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。
4.免疫学说：有人认为在本病中所见到的血管病变系免疫损伤所致。免疫荧光法证明内皮细胞表面有IgG抗体结合；细胞毒试验和电镜证实，这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活物降低，最终导致微血栓形成。
二、临床表现
起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛等前驱症状，以后迅速出现其他症状。也有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。
1.典型症状和体征：
⑴血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。
⑵微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。
⑶神经精神症状：典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定本病的预后。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为本病的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。
⑷肾脏损害：大多出现肾损害，但程度较轻，有轻度血尿、蛋白尿、管型尿，50%的患者有轻度氮质潴留，极少数由于肾皮质缺血坏死而出现少尿、尿闭和急性肾功能衰竭。肉眼血尿不常见。重者最终发生急性肾功能衰竭。
⑸发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。
⑹其他症状：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死；亦有肺功能不全表现，肝脾肿大，有腹痛症状，胃肠道病变是由于胃肠壁血管闭塞所致。少数患者有淋巴结轻度肿大，各种类型的皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织有广泛性坏死，动脉周围炎，以及无丙种球蛋白血症等。
2.分型
⑴根据病程分型：①急性型：多见进展迅速，呈爆发性，7～14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。②慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年。③反复发作型：由于治疗进展，可反复发作1～5次，存活平均9个月～12年，中位存活期5.1年。
⑵根据病因分型：①先天型：有同卵双胎发生TTP。②继发型：妊娠并发TTP，大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前，也可发生在生产后第1周，发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。有的患者同时存在SLE。另有自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP，免疫性全血细胞减少症同时发生TTP，也有ITP间隔4个月后发生TTP。肿瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6个月后发生TTP。
3.并发症：可并发严重的溶血性贫血；极少数由于肾皮质缺血坏死而出现少尿、尿闭和急性肾功能衰竭。心脏的血栓可引起心肌梗死、累及心脏传导系统可导致严重的心律失常、心跳骤停而死亡等。
三、医技检查
正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25～26天)。间接胆红素升高。表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，40%～80%有轻度氮质血症、肌酐清除率下降。
1.外周血：患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白＜60g/L，血细胞比容＜0.2，血象中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(＞30%)，亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持续性血小板减少者92%，中位数(8～40.4)×109/L。白细胞增高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。
2.骨髓象：红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。
3.出凝血检查：出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性，凝血酶原时间可延长，占20%，部分凝血活酶时间延长，占8%。纤维蛋白原可减少，少于1.5g/L，占7%，纤维蛋白原存活期和转换大多数正常，少数轻度缩短。FDP阳性占70%，凝血酶时间延长，占48%，但一般无典型DIC的实验室变化。因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低 TM、PA IgG增高，且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、ⅤW因子增高，PS降低。
4.溶血指标的检查：直接Coombs试验阴性，但继发性者少数可阳性。血清胆红素增高，17～307.8μmol/L，轻度胆红素血症占84%～100%。游离血红蛋白增高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿，提示有血管内溶血。
5.免疫血清学检查：10%～20%的患者SLE细胞可阳性，抗核因子50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多数正常，少数如SLE、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肾炎伴TTP时可降低。亚急性细菌性心内膜炎继发性TTP时循环免疫复合物可增高。LDH 100%增高与临床病程和严重程度相平行。血小板颗粒和内皮细胞分泌可溶性P选择素血浆水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者发现率高。
6.脑积液检查：脑积液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下隙出血少见。
7.病理检查：主要病变为小动脉及毛细血管腔内可见有PAS染色呈酸性的玻璃透明样物质沉积，内皮下有时也有这种物质的沉积，免疫组化与电镜检查证实该物质主要由纤维蛋白及血小板组成，血栓附近的内皮细胞可以增殖。电镜下可见微血栓内含纤维素、聚积的血小板，偶见红、白细胞。微血栓病变不同于免疫性小血管炎，无小血管周围的单核细胞浸润现象。肾小球受累较HUS轻，入球小动脉内有颗粒状嗜酸性血栓，内皮增殖，内皮区可见到含脂质的巨噬细胞，肾小球毛细血管内偶有纤维素性血栓，全身性纤维素性血栓较HUS严重，也更为广泛，也可见于心、脑、胰腺、肾上腺及淋巴结等处。
四、诊断依据
（一）症状和体征
1.微血管病性溶血性贫血
⑴贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。
⑵微血管病性溶血：A.黄疸，深色尿，尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症，高血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症。B.血片中破碎红细胞＞2%，偶见有核红细胞。C.网织红细胞计数升高。D.骨髓红系高度增生，粒/红比下降。E.高胆红血素血症，以间接胆红素为主。F.血浆结合珠蛋白(haptoglobin)、血红素结合蛋白(hemopexin)减少，乳酸脱氢酶升高。
2.血小板减少与出血倾向：
⑴血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。
⑵皮肤和(或)其他部位出血。
⑶骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。
⑷血小板寿命缩短。
3.神经精神异常：可出现头痛，性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍，抽搐，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。
以上3项同时存在称为三联征。
4.肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞与管型，血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。
5.发热：多为低、中度。
6.组织病理学检查可作为诊断TTP的辅助条件。取材部位包括皮肤、牙龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾、肺等。异常表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性。此外 尚有血管内皮细胞增生，内皮下“透明样”物质沉积，小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死，但无炎性细胞浸润或炎性反应。
（二）分型
1.根据病程分型
⑴急性：起病快，治愈后至少6个月内不复发。
⑵慢性：不能彻底治愈，病程长期迁延。
⑶复发性：治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发，1个月后复发为晚期复发。慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。
2.根据病因分型：
⑴特发性：无特殊病因可寻，多数病例属此型。
⑵继发性：有特定病因可寻，如妊娠、感染、癌症、药物等。
（三）诊断评析
1.典型的TTP具备五联征：但不少学者认为只要具备微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神异常三联征就可诊断TTP，甚至有学者认为鉴于本病预后凶险，如具备微血管病性溶血性贫血和血小板减少，在排除了DIC等血栓性微血管病后，即应考虑本病，并尽快开始治疗。
2.TTP缺乏特异性实验诊断指标：只能综合临床表现和实验室检查所见，并除外其他血栓性微血管病后，才能做出诊断。在临床表现中，神经精神异常最具诊断意义，但其表现多样，且可为一过性，需仔细了解。在病程中神经精神异常可反复发作，且每次发作的表现不尽相同，需注意。在各种实验方法中，临床医师往往忽略外周血涂片红细胞形态检查。但此方法简便易行，畸形和破碎红细胞数量增多是提示微血管病溶血的有利佐证，具有较高的诊断价值。相比之下，组织病理学检查发现毛细血管中有“透明样”血小板血栓虽然具有较大的诊断意义，但此方法费时，有创伤，而且并不一定能得到阳性结果，临床上难以广泛应用 近年来的研究发现，TTP的发病可能与vWF裂解酶(vwF-CP)的缺乏有关。vWF-CP的作用是降解vWF大分子多聚体，该酶缺乏时血浆中vWF大分子多聚体增多，导致血小板的聚集和黏附，形成微透明血栓。如能测定vWF-CP的活性，则有助于疑难TTP的诊断，并可用于监测疾病的复发。
3.诊断TTP时：应注意查找各种诱发因素，如感染、药物、免疫功能异常等。随着各类新药的不断问世，药物诱发TTP的报道逐渐增多，而且有些理论上可以用来治疗TTP的药物，如噻氯匹定(ticlopidine)，也被证实可诱发TTP，应格外予以警惕。
4.以往曾认为TTP与溶血尿毒症综合征(HUS)是两种不同的疾病，但近年来的研究发现，两者具有相同的病因、病理表现和临床特征，只是临床表现上有所不同，后者发病年龄相对较轻，尿毒症的表现更为突出，而一般不出现发热和神经精神异常。因此，目前多数学者认为应视两者为同一疾病，统称为TTP-HUS。近来又有学者发现vWF-CP缺乏在TTP患者中较为多见，而在HUS患者中较为少见，故提出两者在发病机制上存在不同，并认为可依此鉴别两者。此观点尚待认可。
五、容易误诊的疾病
1.弥散性血管内凝血(DIC)：该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高。TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1个月不明显升高，而其抑制物(TFPI)明显升高。但有时TTP和DIC的鉴别较困难(表1)
表1 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和弥散性血管内凝血（DIC）实验室比较
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试验
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TTP
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DIC
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部分凝血活酶时间
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正常
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正常或延长
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凝血酶原时间
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正常
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延长
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血小板计数
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减少
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减少
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凝血酶时间
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正常或延长
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延长
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纤维蛋白原
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正常或增多
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减少
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纤维蛋白或纤维蛋白原降解物
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－
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＋
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乙醇胶或3P试验
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－
|
＋
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破碎细胞
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明显
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少
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纤维蛋白溶解活力
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－
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增加
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2.Evans综合征：自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。
3.系统性红斑狼疮(SLE)：有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。
4.溶血尿毒症综合征(HUS)：目前倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状(表2)。
表2 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒症综合征(HUS)的鉴别
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鉴别项目
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TTP
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HUS
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年龄（岁）
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平均35岁
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7个月，偶见成人
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男:女
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2:3
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无差别
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流行性
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－
|
＋
|
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继发性
|
＋
|
＋
|
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遗传因素
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－
|
＋
|
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临床症状
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前驱症状
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不常见
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有
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尿少、无尿
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－
|
＋
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胃肠道症状
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少
|
＋
|
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神经症状
|
＋
|
－
|
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高血压
|
－
|
＋
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实验室检查
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溶血
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严重
|
严重
|
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血小板减少
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明显
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不定
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肾功能障碍
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中度受损
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严重受损
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血管内凝血
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－
|
＋
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补体水平
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正常
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低
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病理
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玻璃样血栓
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＋
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＋
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血栓分布
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各器官
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肾脏
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预后
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严重
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较好
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六、治疗原则
1.血浆置换疗法：为首选的治疗方法。自1976年开始采用本法治疗TTP后疗效迅速提高，可达67%～84%，使TTP预后大为改观。认为它能去除体内促血小板聚集物、补充正常抗聚集物，应及早进行。一般用量为每天40～80ml/kg的新鲜冷冻血浆，至少5～7天。治疗有效(一般在1～2周内)，则血清LDH浓度下降，血小板增高，神经系统的症状恢复。通常在血清LDH浓度下降至400U/L时，即可停止血浆置换。血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物，以免大量ⅤW因子触发血管内血小板聚集，输注血小板应列为禁忌。
2.肾上腺皮质激素：单独使用这类药物对TTP的治疗效果较差。一般开始用泼尼松60～80mg/d，必要时增至100～200mg/d。不能口服者也可用相应剂量的氢化可的松或地塞米松。对急性原发性TTP的治疗意见不统一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有认为单用激素只有11%有效，应与其他方法合用才有较高疗效。
3.免疫抑制剂：特别对PAIgG增高者常用长春新碱(VCR)。TTP患者血浆置换和药物常规治疗无效时，长春新碱(VCR)是一有前途的药物。静脉注射每周2mg，开始治疗后24～50天，长春新碱(VCR)总量6～14mg达完全缓解，其作用机制为：①改变血小板糖蛋白受体，防止接触ⅤW因子而降低血小板聚集；②在血管壁内皮细胞上起免疫调理以及免疫抑制作用。爆发性或进展性时可用丝裂霉素、环孢素和顺铂等药物进行治疗。
4.抗血小板聚集剂：如吲哚美辛(消炎痛)，阿司匹林(600～2400mg/d)，双嘧达莫(潘生丁)(200～600mg/d)，右旋糖酐-40(500ml，2次/d 共14天)。在部分TTP患者，抗血小板药物对TTP初次缓解和维持缓解起重要作用。因此抗血小板药在综合治疗中起辅助作用，取得缓解后作为维持治疗。疗程需长达6～18个月。停药过早易复发。单用抗血小板药疗效较差，常与肾上腺皮质激素合用。
近年介绍应用依前列醇(PGI2)治疗本病，但此激素半衰期很短，故必须持续静滴，且仅适用于急性病人，剂量为400mg，5次/d，或800mg，每8小时1次。
5.脾切除：目前意见仍未统一。脾切除加大剂量肾上腺皮质激素及右旋糖酐70(中分子右旋糖酐)联合治疗TTP是最有效的方法。氢化可的松800～1000mg/d，分次静滴，1周后逐渐减量，2周后改用泼尼松60mg/d，每2周减5mg。右旋糖酐70(中分子右旋糖酐)每12小时给药1次，滴注30min，连用14天。若无效，加用抗血小板药，尤其是双嘧达莫，若仍无效，则应进行血浆置换疗法。目前多数人认为不宜单独切脾治疗本病。若病程7天内不能改善临床和生化表现时应及早使用。
6.输血：单纯输血浆有的患者可以完全缓解，适用于慢性型和复发型。当严重肾功能衰竭时可与血透联合应用。但需注意以防心血管负荷过重。
7.其他方法：反复发作者可静滴免疫球蛋白，5g/d，共3天，以中危组TTP有效，缓解后稳定，但低危组不能证实有效，不作为一线治疗方法，近代治疗宜选血浆置换法。
七、预后和预防
以往本病的预后差，病程短，病死率达80%～90%。妊娠病死率特别高，围产儿病死率高达69%，死亡原因以中枢神经系统出血或血栓性病变为主，其次为肾功能衰竭，也有部分缓解者在数月、数年内复发，少数完全缓解后12年再复发，高度激活免疫系统者预后差。近年来由于血浆置换疗法或合用血小板抑制聚集药，以及肾上腺皮质激素等治疗后，预后有所改观，病死率下降到20%以下。有效患者多可完全恢复，不少患者可能死亡。个别可遗留神经系统后遗症。
对于本病的预防，根本在于预防瘀血的形成或产生。因而主要措施是增强人体的正气，防止情志内伤、饮食失调及外邪侵犯，及时正确地治疗各种疾病，以免人病入络而导致本病。患者平素要注意精神愉快，起居有节，注意冷暖，少食肥甘滋腻之品。病轻者。若出血症状轻。可以适当活动。有利于气血的运行。病重者应适当休息。或卧床治疗。