一、概述
自身免疫病（autoimmune disease）是指以自身免疫反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病，它的确切病因目前还不很清楚。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力，在正常情况下，免疫系统对自身组织抗原不产生免疫应答，或只产生极微弱的免疫应答反应，这种现象称为自身耐受。自身耐受是由免疫系统通过多种机制主动调节来维持的，藉以保证自身组织细胞成分不致遭受免疫反应的攻击而造成损伤。在某些情况下，自身耐受性遭受破坏，免疫系统对自身组织成分产生了明显的免疫应答反应，即在体内产生了针对自身组织成分的抗体或致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自身免疫在许多情况下是属于生理性的，因为在一定限度内的自身免疫反应有助于清除体内衰老退变或畸变的自身细胞成分，并且对免疫应答反应起着调节作用。只是在自身免疫反应超越了生理的限度或持续时间过久，才会造成自身组织损伤和相应的功能障碍，导致疾病的发生。
目前已被公认的自身免疫病至少有30多种，它涉及到各个不同系统或组织的疾病。根据自身免疫反应对组织器官造成损伤的范围，通常将自身免疫病划分为“器官特异性”和“非器官特异性”（全身性）两大类。但这种区分并不是十分严格的，因为在某些“器官特异性”自身免疫病患者的血清学检查时常可发现交叉重叠现象，如自身免疫性甲状腺炎患者的血清中除可检出抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺微粒体的自身抗体外，有时还可检出抗胃粘膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等。临床上也可见到自身免疫病患者可同时伴发一种以上的自身免疫病。这种交叉重叠现象目前尚无满意的解释，有可能是某些不同组织中存在交叉反应的抗原决定簇，也可能是免疫系统功能紊乱所致。
自身免疫反应作为一个病理过程在某些疾病发生和发展中起着重要作用。在本世纪初就发现获得性溶血性贫血病人血清中存在自身溶血素和自身凝集素，也曾提出眼外伤时晶体成分进入血流是引起交感性眼炎的重要因素。但当时受到传统免疫学说的束缚，认为自身组织成分不能刺激免疫系统发生免疫应答反应，另一方面尚缺乏足够敏感和特异的方法测定血清中的不完全抗体，因而自身免疫反应在疾病发生机制中的作用未引起足够的重视。50年代中期由于间接血凝法和免疫荧光等技术相继建立，使以前未被检出的抗体对组织损伤的作用得以发现。人们把过去一些病因和发病机制不明的疾病与自身免疫反应所致的组织损伤联系起来，提出了“自身变态反应疾病”、“自身免疫损伤性疾病”、“自身免疫性疾病”等术语来描述自身免疫反应所导致的疾病。现在已发现许多疾病的发生与自身免疫反应密切相关，自身免疫病已逐渐形成一组独立的疾病。但是在体内出现自身免疫反应与疾病发生的关系中有两种情况值得注意。
1.体内出现自身免疫应答并非都会导致组织的病理性损伤或疾病。在正常人体内可以检出多种天然的自身抗体，它并非由外源性抗原刺激产生的，多属于IgM类抗体，具有广泛的交叉反应性，与自抗原的亲合力低。这些自身抗体对机体清除衰老退变的自身细胞成分可能起重要作用；另外，体内一些抗自身独特型（idiotype）的抗体，理论上应列入自身抗体的范畴，它对完整免疫系统的免疫应答调节功能具有重要的生理意义。但这种自身免疫应答反应是有限度的，它不会造成自身组织的损伤。如健康人群中特别是老年人的血清中就可以检出自身抗体（如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体等），这些抗体不会引起组织的破坏，因而对人体是无害的。只有在自身免疫应答反应超越了正常的生理阈限，并出现大量病理性的自身抗体（多为IgG类，与自身抗原亲合力高）或激活了未建立耐受性的自身反应性T细胞时，就会导致自身组织损伤并引起相应的功能障碍而发生自身免疫病。因此，虽然在自身免疫病患者血清中常常可以出现高滴度的抗自身组织的抗体，但血清中检出自身抗体并不一定是自身免疫病诊断的唯一依据。
2.自身免疫反应既可以是直接造成自身免疫病发生发展的主要原因，但也可以是某些疾病发展过程中的伴随现象。例如严重烧伤或冷冻伤的病人血清中可出现抗皮肤的自身抗体，心肌梗死或心脏大手术后病人血清中可出现抗心肌的自身抗体，传染性单核细胞增多症病人恢复期的血清中可出现抗平滑肌的自身抗体。这些抗体不是直接引起组织损伤的主要原因，而是疾病过程中组织损伤所导致的结果，这种自身免疫现象在疾病恢复后就会自然消退，所以不列入自身免疫病的范畴。因此，在判断自身免疫病时应该把两者加以区别。
自身免疫病是在体内出现了异常免疫应答的基础上发生的。它的确切病因目前还不清楚，大多认为是多种致病因素作用下，破坏了机体自身耐受状态而导致持久和过度的自身免疫病理过程所致。这些致病因素可概括为外界环境因素和机体方面的因素。
1.外界环境因素的作用外界致病因素通过改变自身抗原的性质，或者是与自身组织成分有交叉反应的外来抗原进入体内，都可诱发自身免疫过程而致病。
⑴自身组织成分抗原性质的改变。已发现一些理化和生物因素通过多种途径改变自身组织、细胞抗原的性质，包括直接使组织抗原物质变性，或者改变细胞代谢过程或遗传物质的结构而改变了细胞膜上抗原的性质，或者通过与组织或细胞蛋白质载体结合而改变了自身抗原的结构。
⑵外界抗原与机体组织抗原的交叉反应作用。自然界的许多抗原，特别是病原微生物中的一些抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同的抗原决定簇，当它们进入机体后被免疫系统识别而引起免疫应答反应，所产生的抗体既是针对外界入侵的抗原，也针对某些组织的抗原，就有可能导致自身免疫性损伤而致病。如A族溶血性链球菌的细胞壁与人的心肌、心瓣膜及其他结缔组织有相似的抗原结构，反复发生链球菌感染后产生的抗体，可损伤心肌和其他结缔组织而发生风湿病。分子模拟理论也有助于说明外界交叉反应抗原在自身免疫病发病中的作用。许多非特异激活TH细胞的因素（如T细胞多克隆激活剂、同种免疫反应等）都有这种作用。
⑶隔离抗原（sequesteredantigen）或隐蔽的自身抗原表位（crypticselfepitope）对自身反应性T、B细胞的激活作用。T细胞在胸腺内个体发育分化过程中经过复杂的选择机制而建立自身耐受性，但并非全部的T细胞都会形成对自身组织成分发生耐受。一些因解剖屏障隔离的组织抗原（如精子、晶体、甲状腺球蛋白），它们在T细胞发育过程中与T细胞未发生接触，故T细胞对这些抗原未形成耐受。另外，有些组织蛋白分子内的亚显性（subdominant）或隐蔽的自身抗原表位，由于它的浓度太低或与MHC分子结合抗原多肽部位的关键序列（bindingmotif）的低亲合力而不能被专职性的抗原递呈细胞有效处理，或者由于它们存在于缺乏协同刺激分子（如B7、MHCⅡ类分子）的非专职性抗原递呈细胞（如胰岛β细胞、甲状腺上皮细胞）中，它们不能有效激活天然的自身反应性T细胞，后者处于无反应（anergy）状态。在外伤、感染或炎症过程中，那些隔离抗原释放而与未建立耐受的T细胞接触，就会产生自身免疫应答。那些处于无反应状态的T细胞，也可能因为组织中非专职性的抗原递呈细胞表达协同刺激分子而被激活，从而导致自身免疫应答。一些器官特异性的自身免疫病都可以用这一理论予以解释，但对于全身性的非器官特异性自身免疫病，情况并非这样简单。
⑷MHCⅡ类抗原的异常表达。已知在正常情况下，MHCⅡ类抗原只表达于递呈抗原细胞和某些激活的免疫细胞表面，在其他组织中一般不表达MHCⅡ类抗原。近来有许多证据表明，在器官特异性自身免疫病的靶器官存在着MHCⅡ类抗原的异常表达。例如在Graves氏病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、Sjǒgrens氏综合征患者的唾液腺上皮细胞、风湿性心脏病患者的心肌组织、I型糖尿病患者胰腺的胰岛β细胞以及自身免疫性甲状腺炎患者的甲状腺上皮细胞，都发现有异常表达的MHCⅡ类抗原。MHCⅡ类抗原的异常表达在自身免疫病中的普遍性提示它在自身免疫病发生发展中可能起重要作用。
2.机体方面的因素遗传、内分泌、免疫系统调节功能紊乱等因素在自身免疫病发病中起重要作用。
⑴遗传因素前已提及自身免疫病的发生有家族遗传的倾向性。单卵孪生子中同一自身免疫病的发生率比异卵孪生子高得多，一些自身免疫病高自发率的动物品系相继被发现，都进一步提示遗传因素与自身免疫病的关系。寻找自身免疫病的易感基因进行了广泛深入的研究，最受注意的是MHC基因与疾病的关系。已有的资料表明，自身免疫病的发生率与某些HLA抗原的检出率呈阳性相关，特别是HLAⅡ类抗原更为明显。
⑵免疫系统调节功能的紊乱。早就注意到T细胞亚群比例失调或功能异常与自身免疫病的关系。应用CD系列单抗检测SLE和类风湿关节炎患者外周血CD8＋T细胞的比例，在病情活动时明显降低，用ConA在体外刺激病人外周血淋巴细胞不能诱导出非特异的Ts细胞功能效应，这些变化在经治疗使病情缓解后得到恢复。但应用抗CD8＋抗体处理实验性脑脊髓炎（EAE）的小鼠却发现有利于病情缓解和降低死亡率，CD8＋T细胞对CD4＋T细胞的影响并未得到证实。也发现用抗CD4＋T细胞抗体治疗类风湿关节炎显示良好的效果。值得注意的是T细胞亚群的变动在不同的自身免疫病中的意义不完全是一致的。
⑶性别、内分泌因素的影响。临床观察的资料发现自身免疫病在不同性别中的发病率有明显差异，这可能与内分泌激素的因素有关。在动物实验中已证明性激素在自身免疫病发展中的作用。将SLE样综合征高自发率的雄性病鼠阉割后，病情加速、加剧，寿命缩短，而雌性病鼠接受雄性激素治疗后可延长存活。但这种作用必须在胸腺存在的情况下才显示出来，提示性激素可能是通过胸腺起作用的。曾报道雌激素能降低Ts细胞的功能，而雄性激素的作用却相反。
除I型变态反应外，其他各型变态反应导致组织损伤的方式都参与自身免疫反应的致病过程。不同的自身免疫病，造成组织损伤的机制是不同的，有些自身免疫病的组织损伤是多种机制参与的。
二、诊断依据
虽然每一个别的自身免疫病都各有其特殊的临床表现和诊断标准，但自身免疫病作为一类独立的疾病往往具有下列的共同点，可以作为临床诊断疾病时的参考。
1.自身免疫病患者血液中常常出现高滴度的自身抗体和（或）能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞。如在自身免疫性甲状腺炎患者血液中可以检出抗甲状腺组织的抗体（抗甲状腺球蛋白抗体、抗微粒体抗体、抗胶质蛋白抗体等），也可以用细胞毒试验检出对甲状腺成分起反应的致敏淋巴细胞。重症肌无力症患者血清中可检出抗神经肌肉连接处的乙酰胆碱受体的抗体。系统红斑狼疮患者血清中可检出抗核抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体等。正如上述，这些自身免疫现象的实验室证据虽然是临床判断自身免疫病的重要依据，但不是唯一的依据，还必须结合临床的其他资料才能做出正确的诊断。
2.组织器官的病理性损伤和相应的功能障碍。自身免疫病患者体内产生的自身抗体或致敏淋巴细胞，与相应的自身组织抗原结合，通过不同的方式造成组织器官的免疫损伤和功能障碍（见后述）而致病。例如自身免疫性甲状腺炎主要表现为淋巴细胞浸润的局部炎症性病变和功能低下，自身免疫性溶血性贫血主要表现为红细胞破坏过多面导致贫血，重症肌无力症主要表现为神经肌肉连接处的兴奋传递障碍。但也有些自身免疫病的组织损伤是多器官系统的，如系统红斑狼疮既可出现溶血和血小板破坏增多，也可出现肝、肾、肺、皮肤、浆膜腔等部位的病变和相应的功能障碍。器官损伤的特异性是相对的，因为在自身免疫病发展过程中自身抗体与自身抗原结合形成免疫复合物时，可以沉积于其他组织而导致损伤。这可以解释自身免疫病患者的许多非特异症状和多种自身免疫病交叉重叠的现象。
3.自身免疫病常可在动物中复制出类似的疾病模型，或者通过将患者血清或淋巴细胞注入正常动物而引起相应的疾病或表现。如在多种动物（鼠、兔等）中用甲状腺组织匀浆与佐剂混合后给动物注射，可复制出与人类自身免疫性甲状腺炎类似的病变。从电鳗肌组织提取乙酰胆碱受体作抗原，注射到动物（鼠、兔、猴等）可复制出实验性肌无力症。用重症肌无力症病人血清或其IgG部分给正常小鼠注射，接受注射的动物在12～24小时后表现出肌无力症状。另外，实验室研究中陆续发现一些自身免疫病高自发率的动物品系，如一种NZB品系小鼠的自身免疫症候群与人类系统红斑狼疮的表现十分相似。这些实验性模型提供了异常免疫反应能够导致自身免疫病的证据。
4.除少数继发性自身免疫病（如药物所致的免疫性溶血性贫血和血小板减少症、某些慢性活动性肝炎等）外，大多数自身免疫病的病因尚未能确定。虽然有不少临床和实验研究资料表明，病毒感染同自身免疫病的发生有密切关系，但未得到一致公认。自身免疫病患者体内常可检出病毒抗原和抗病毒的抗体，如系统红斑狼疮病人的淋巴细胞和肾组织曾发现病毒样颗粒，血清中也可检出与病毒抗原起反应的抗ds-DNA抗体。在类风湿关节炎患者血清中可检出一种抗体，它能与EB病毒诱发的人类B淋巴母细胞株的核抗原起特异的沉淀反应，这种类风湿关节炎的核抗原，只存在于EB病毒感染的细胞。另外，在一些病毒（如EB病毒、粘病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒和逆转病毒属等）感染时常伴发自身免疫应答过程。但至今尚不能肯定病毒感染就是自身免疫病的原因。
5.自身免疫反应的强度与自身免疫病的病情密切相关。如系统红斑狼疮患者在病情活动时，多种自身抗体的滴度常明显增高，而在病情缓解时自身抗体的滴度降低。重症肌无力症的轻型或仅眼肌无力的患者，其血清中抗乙酰胆碱受体的抗体滴度较低，经治疗后症状缓解者血清中抗体可转为阴性，而伴有全身症状的重症患者血清抗体的滴度常处于高水平。
6.自身免疫病的临床经过常呈现反复发作和慢性迁延的过程。这在某些慢性活动性肝炎患者表现更为突出。可能在病毒感染后患者的免疫功能下降，不能有效地清除进入血循环中的病毒；病毒和自身抗体或致敏淋巴细胞不断破坏感染的肝细胞；或者改变了肝细胞的抗原性质，后者可被免疫系统识别而进一步诱发自身免疫应答反应。免疫应答反应一旦被激发之后，其生物扩大效应就可能持续下去，反应就很难中断。其他的自身免疫病（如系统红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力症等）也都表现出反复发作和进行性加剧的特点。
7.自身免疫病的发生有一定的遗传倾向性。在家系调查中早就发现某些自身免疫病在同一家族内的发病率比其他一般家庭的要高，提示遗传因素在自身免疫病的发病中起作用（见后述）。
应该指出，并非每一种自身免疫病都同时具备上述的全部特点。总的说来，第一、二项特点是最重要的，其他各项特点可以作为临床诊断自身免疫病时参考。
三、治疗原则
自身免疫病的确切病因还不清楚，其治疗措施主要是针对发病学来考虑的。因为自身免疫病的发生是由于自身免疫耐受性被破坏所致，一般采取的治疗方针是：①消除交叉反应抗原的作用或消除使自身抗原改变的各种因素，如预防或治疗各种感染、避免使用某些容易诱发自身免疫应答反应的药物等；②抑制免疫反应，如使用具有细胞毒性的抗代谢药物或全身淋巴组织照射法以杀伤免疫反应中的效应细胞，或者采用脾切除方法治疗某些免疫性溶血疾病；③抑制由免疫反应所致的炎症过程，如使用肾上腺皮质激素等。但这些疗法的效果都很不理想。近年来在深入研究自身免疫病发病机制的基础上，对治疗提出了一些新的设想，但大都是在实验研究阶段。例如应用选择性清除某些致病性细胞克隆的方法，可以预防某些实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）的发生。实验证实，给动物注射经丝裂霉素或X线照射处理的EAE特异性TH细胞作为疫苗，主动免疫后，可使动物获得对EAE的抵抗力。应用抗MHCⅡ类抗原、抗IL-2受体或抗交叉反应型的Id单克隆抗体、自身抗原多肽等，通过阻断扩大免疫应答过程的环节来达到防治的目的。目前正致力于研究调整机体免疫调节功能，消除引起异常免疫反应的各种因素，以期对自身免疫病的治疗提供更有效的措施。