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疾病名称:胆汁性肝硬化
其他名称:
疾病编码:ICD-9: ICD-10:K74.501
所属部位:腹部,
所属科室:消化内科,肝胆外科,内科
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http://www.zgkw.cn 日期:2012-12-24

一、概述

任何原因引起的肝内、外胆管疾病,导致胆道阻塞,胆汁淤积,皆可发展为胆汁性肝硬化。分原发性胆汁性肝硬化和继发性胆汁性肝硬化。后者由肝外胆管长期梗阻引起。临床上,病情缓解与恶化交替出现,常伴有其他自身免疫性疾病,如干燥综合征,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎及慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。

1.病因:一般认为胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病,淋巴细胞被激活后,攻击中、小胆管,导致炎症反应。组织学上,颇似宿主对移植物的排斥反应。与肝脏同种移植的排斥反应有许多相似之处。

2.发病机制:肝脏肿大,呈淡绿色,表面平滑或呈现出细颗粒状,质地坚硬。组织损伤,大致呈如下过程:有淋巴细胞,浆细胞浸润,IgM及免疫复合物沉积,是肉芽肿的成因。胆汁反流、胆管损伤及胆管周围炎症,导致胆管破坏与小胆管增生,汇管区周围炎症及瘢痕形成合分隔形成,周边区淤胆及铜、铁沉积,进一步损伤肝细胞,纤维变伸展,最终导致肝硬化。依据胆汁性肝硬化的发生发展过程,将其病理变化分为4期:①胆小管炎期:特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非脓性炎症,胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润。主要为淋巴细胞、浆细胞。汇管区因炎性细胞浸润而扩大,并有肉芽肿变,但肝细胞及界板正常。②胆小管增生期:胆小管由于慢性炎症的进行性破坏,代之以纤维组织,多数汇管区难以发现小叶间胆管,但有不典型小胆管增生,此期仍可见肉芽肿。肝小叶周围毛细胆管极度扩张,含浓缩胆酸,毛细胆管破裂,其周围肝细胞肿胀,胞浆疏松呈透亮网状,即羽毛样变性。③瘢痕形成期:汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少,偶见淋巴滤泡伴生发中心,中等大小汇管区纤维化最著,肉芽肿不常见,纤维分隔自汇管区向另一汇管区伸展,或向肝小叶延伸,由于碎屑样坏死的并存以及淤胆,铁、铜的沉积,引起肝细胞损伤,以致界板模糊不清。④肝硬化期:汇管区纤维隔互相扩展和连接,分割肝小叶形成假小叶,可见再生结节,一般为小结节性肝硬化,也可呈不完全分隔性,假小叶中央有坏死。

二、临床表现

1.症状体征:90%发生于女性,特别多见于40~60岁的妇女,男:女为1:8。有报道妊娠时发病者约占10%,该病起病隐袭,发病缓慢。

⑴早期:症状仅有轻度疲乏和间歇发生的瘙痒,1/2有肝大,1/4有脾大,血清碱性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的阳性发现,日轻夜重的瘙痒作为首发症状达47%。1/4患者先有疲乏感,且可引起忧郁症,之后出现瘙痒。黄疸作为首发表现者占13%,此类患者常有肝脾肿大,可有黄疣,角膜色膜环,肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮肤色素斑,皮肤变粗、变厚,可能与抓伤和维生素A缺乏有关。

⑵无黄疸期:少数患者血清胆固醇可高达8g/L,掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣,也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者,杵状指,长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。

⑶黄疸期:临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始,黄疸加深预示着病程进展到晚期,寿命短于2年,此时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩,甚至发生肋骨及长骨骨折,这些与维生素D代谢障碍有关。

⑷终末期:血清胆红素直线上升,肝脾明显肿大,瘙痒,疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重,伴食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水的患者增多。由于铜的沉积,少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐,脂肪的乳化和吸收不良,可发生脂肪泻,此时维生素A、D、K吸收不良,可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常,小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭,曲张静脉破裂、肝性脑病、腹水、水肿伴深度黄疸,往往是终末期表现。

2.并发症:肝性脑病(肝昏迷):是最常见的死亡原因;上消化道大出血、感染、原发性肝癌、肝肾综合征。

三、医技检查

1.实验室检查

⑴血胆红素增高:以直接胆红素为主,尿胆红素阳性,由于胆红素从胆汁中排出减少,粪胆原及尿胆原均减少。

⑵血清碱性磷酸酶增高:碱性磷酸酶的来源是胆小管上皮,PBC可在临床症状出现之前即有碱性磷酸酶的明显增高。

⑶血脂增高:特别是磷脂和胆固醇增高最明显,甘油三酯可正常或中度增高。

⑷肝功能检查:血清胆酸浓度增加,凝血酶原时间延长,早期注入维生素K后可恢复正常,晚期肝功能衰竭时则不能矫正。血清白蛋白在疾病早、中期正常,晚期则减少;球蛋白增加,主要为α2、饧球蛋白增高。

⑸免疫学检查:抗线粒体抗体的阳性率可达90%~100%,可作为诊断的重要参考。此抗体在慢性活动性肝炎的阳性率为10%~25%,少数隐匿性肝硬化、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎也可阳性。1/3患者有抗胆管细胞抗体,少数有抗平滑肌抗体和抗核抗体,1/2类风湿因子阳性。血清IgM可增高。抗线粒体抗体、碱性磷酸酶、IgM三者并存对PBC有确诊意义。

2.胆道造影:可用静脉法、经皮经肝胆管造影或内镜逆行胆管造影法,以除外肝外胆道梗阻。

3.肝穿刺活检:活体病理检查,有确诊价值,但如胆汁淤积严重,或有出血倾向应慎重考虑,必要时行剖腹探查并活检。

四、诊断依据

1.多见于4060岁的妇女。起病为无症状的肝脾肿大,健康体检时发现原因不明的碱性磷酸酶升高,或以皮肤瘙痒、脱屑开始。黄疸多在中后期出现,皮肤灰暗,牙龈出血,腹泻,乏力,骨质疏松软化以及门脉高压,但很少出现食管静脉曲张破裂或腹水。无肝外胆管阻塞症。

2.部分患者有遗传史,可伴发干燥综合征,硬皮病,原发性甲状腺功能低下或肾小管性酸中毒。

3.血清碱性磷酸酶异常增高。达正常值的26倍,甚至更高。血清胆红素、胆酸、胆固醇早期正常或轻度升高,后期明显升高。胆红素中50%60%为结合型胆红素。胆红索升高程度常不及碱性磷酸酶显著。

4.95%患者血清自身抗线粒体抗体阳性,抗线粒体内膜M。抗体阳性对诊断具有特异性。5%30%患者血清抗核抗体阳性。有些患者血清IgM升高,但无特异诊断意义。

5.逆行胆管造影肝外胆管无明确异常,肝内胆管分布不规则,稀疏似枯树枝状。

6.肝活组织检查初期可见小叶间隔内中小胆管损伤,周围被淋巴、浆细胞密集包围,并可见非干酪坏死肉芽肿。或可见小胆管上皮细胞增生但稀疏。晚期有纤维化及假小叶形成。

具有第134项的典型表现或第123、四项者,临床可诊断,再具备第5或第6项者可以确定诊断。

五、容易误诊的疾病

包括梗阻性黄疸,如胆总管结石、胆总管瘤、胰头及胆管狭窄等,主要鉴别方法为胆道造影。应与下列疾病鉴别:

1.慢性活动性肝炎:凡抗线粒体抗体阳性,伴有胆淤及组织学上有胆管异常者,应首先除外慢活肝,我国慢活肝胆淤型较PBC多见,短期皮质激素治疗的效果观察有助于区别这两种病。

2.硬化性胆管炎:此病少见,主要累及大胆管,上述免疫标志物阴性,且多有细菌感染性发热,胆管系统造影可帮助鉴别。

3.药物引起的黄疸:如氯丙嗪、甲睾酮、磺胺、砷制剂等。多由个体过敏引起,有服药史,在服药后数周之内发病,黄疸可持续数年,常伴血嗜酸细胞增高,肝活检没有典型的PBC组织学表现。

六、治疗原则

1.药物治疗

⑴熊去氧胆酸:Heathcote等研究发现熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标志物得到改善,3个月内可使血清胆红素明显下降,血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降,某些患者肝组织病变得到改善。

⑵D-青霉胺:能降低肝内铜水平,抑制炎性反应,减轻纤维化,延长患者生存期,开始量为每日0.125g,每2周增加0.125g,直至维持量每日0.5g,应长期治疗。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少,应每周查尿蛋白,4周后每月查1次,观察白细胞计数变化,必要时需中止治疗。

⑶免疫抑制药:①环胞素A,对Ts有明显作用,但因有肝肾毒性不宜久用,每日10mg/kg,治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲蝶呤,早期小剂量(每日15mg,分3次口服,每周1次)应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤,可改善胆管的排泄,似对皮肤瘙痒有效,但副作用较大,且不能阻止肝细胞功能衰竭。用量为2mg/kg,需长期用药。

2.对症治疗

⑴瘙痒:可用抗组织胺药物,如异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明等。消胆胺每日5~10g,剂量从小量开始,以能控制瘙痒为度。氢氧化铝,每日4~20g,能与胆汁酸结合,对肝性瘙痒有效。

⑵骨质疏松及骨化:可采用维生素D每日1~2万U肌肉注射。葡萄糖酸钙每日15mg/kg,稀释到葡萄糖液静脉滴注,每日1次,10日1疗程,需要时间隔2~3月重复1疗程。

⑶夜盲症:维生素A,每日2.5~5万U。血清锌低于正常可口服硫酸锌,每日220mg,连服4周,至暗适应恢复正常。

⑷凝血机制障碍者:维生素K1,每日10mg。

⑸肝移植:PBC终末期患者为肝移植对象。

⑹饮食:低脂肪(每日50g以下)、高糖、高蛋白饮食,多食蔬菜。

⑺食道胃底静脉曲张破裂出血、肝昏迷治疗同肝硬化。

七、预后

因肝硬化合并顽固性腹水持续时间长或合并感染,原有肝病加重等因素,出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠等情况时预后极差。


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