一、概述
尿崩症(diabetes insipidus,DI)是指精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)又称抗利尿激素(antidiuretie hormone,ADH)严重缺乏或部分缺乏(称中枢性尿崩症),或肾脏对AVP不敏感(肾性尿崩症),致肾小管吸收水的功能障碍,从而引起多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。尿崩症可发生于任何年龄,但以青少年为多见。男性多于女性,男女之比为2:1。
1.病因
⑴中枢性尿崩症:任何导致AVP合成、分泌与释放受损的情况都可引起本症的发生,中枢性尿崩症的病因有原发性、继发性与遗传性3种。①原发性:病因不明者占1/3~1/2。此型患者的下丘脑视上核与室旁核内神经元数目减少,Nissil颗粒耗尽。AVP合成酶缺陷,神经垂体缩小。②继发性:中枢性尿崩症可继发于下列原因导致的下丘脑-神经垂体损害,如颅脑外伤或手术后、肿瘤(包括原发于下丘脑、垂体或鞍旁的肿瘤或继发于乳腺癌、肺癌、白血病、类癌等恶性肿瘤的颅内转移)等;感染性疾病,如结核、梅毒、脑炎等;浸润性疾病,如结节病、肉芽肿病(如Wegener肉芽肿)组织细胞增生症Hand-Schüller-Christian病;脑血管病变,如血管瘤;自身免疫性疾病,有人发现患者血中存在针对下丘脑AVP细胞的自身抗体;Sheehan综合征等。③遗传性:遗传方式可为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。X连锁隐性遗传方式者多由女性遗传,男性发病,杂合子女孩可有尿浓缩力差,一般症状轻,可无明显多饮多尿。wolfrarn综合征或称DIDMOAD综合征,临床症群包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋,它是一种常染色体隐性遗传疾病,常为家族性,病人从小多尿,本症可能因为渗透压感受器缺陷所致。
⑵肾性尿崩症:肾脏对AVP产生反应的各个环节受到损害导致肾性尿崩症,病因有遗传性与继发性两种。①遗传性:呈X-连锁隐性遗传方式,由女性遗传,男性发病,多为家族性。近年已把肾性尿崩症基因即G蛋白耦联的AVP-V 2 R基因精确定位于X染色体长臂端粒Xq28带上。②继发性:肾性尿崩症可继发于多种疾病导致的肾小管损害,如慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路疾病、肾小管性酸中毒、肾小管坏死、淀粉样变、骨髓瘤、肾脏移植与氮质血症。代谢紊乱如低钾血症、高钙血症也可导致肾性尿崩症。多种药物可致肾性尿崩症,如庆大霉素、头孢唑林钠、诺氟沙星、阿米卡星、链霉素、大剂量地塞米松、过期四环素、碳酸锂等。应用碳酸锂的患者中20%~40%可致肾性尿崩症,其机制可能是锂盐导致了细胞cAMP生成障碍,干扰肾脏对水的重吸收。
总的说来,中枢性尿崩症可分为两大类:先天性和获得性。前者主要有家族性中枢性尿崩症、家族性垂体功能减退症以及先天性巨细胞病毒感染引起的尿崩症;后者主要有特发性中枢性尿崩症以及创伤、手术、肿瘤、缺血、感染、肉芽肿性病变、自身免疫等引起的尿崩症。先天性中枢性尿崩症、特发性中枢性尿崩症以及自身免疫性中枢性尿崩症皆因神经垂体系统本身病变所致,有人将其统称为原发性中枢性尿崩症;外伤、手术、肿瘤、感染、肉芽肿及血管性病变所致者则称为继发性中枢性尿崩症。
2.发病机理
⑴AVP的合成与代谢:血管加压素在下视丘视上核、室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尔基体内形成激素原,后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽,即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVP由下丘脑神经元分泌后,沿丘脑-神经垂体束下行至末梢,储存于神经垂体中。近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带,AVP也可分泌到垂体门脉系统,在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。
⑵AVP释放的调节:①渗透压感受器:AVP的释放受多种刺激的影响。②容量调节:血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器,通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放。除此之外,正在呼喊、直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。③压力感受器:低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器,刺激AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激,此时血浆AVP浓度明显增加,同时可导致血管收缩,直到恢复血容量维持血压的作用。④神经调节:下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺、缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVP的释放。随着年龄增大,AVP时血浆渗透压增高的反应性增强,血浆AVP浓度进行性升高。这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高。⑤药物影响:能刺激AVP释放的药物包括烟碱 吗啡、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。
⑶AVP对禁水和水负荷的反应:禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放。禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。
⑷AVP释放和渴觉的关系:正常情况下,AVP的释放和口渴的感觉协调一致,两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg•H2O以上时,口渴感逐渐明显,直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此,在正常情况下,失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉,增加液体摄入,以恢复和维持正常血浆渗透压。相反,当渴觉丧失时,体液丧失不能通过饮水及时纠正,尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液,仍会发生高钠血症。
⑸糖皮质激素的作用:肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值,糖皮质激素可以防止水中毒,并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常。肾上腺功能减退时,尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致,但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管,减低水的通透性,在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。
⑹AVP作用的细胞学机制:AVP作用小肾小管的机制:①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2-受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶;③环磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP转移到腔面细胞膜上,激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜对水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应,也抑制依赖cAMP的蛋白激酶。相反,氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。
二、临床表现
1.症状和体征:尿崩症可发生于任何年龄,但以青壮年多见。男女的发病率相近。大多起病缓慢,往往为渐进性的,数天内病情可渐渐明显。少数可突发,起病有确切日期。
突出的临床症状为烦渴、多饮、多尿。多尿表现在排尿次数增多,并且尿量也多,24小时尿量可达5~10升或更多。尿液不含糖及蛋白质。尿比重通常在1.001~1.005,相应的尿渗透压为50~200mOsm/L,明显低于血浆渗透压(290~310mOsm/L)。若限制摄水,尿比重可上升达1.010,尿渗透压可上升达300mOsm/L。若严重脱水时,肾小球滤过率明显下降,此时尿比重可达1.010以上。多尿引起烦渴多饮,24小时饮水量可达数升至10升,或更多;病人大多喜欢喝冷饮和凉水。
若有充足的水分摄入,病人的生活起居同正常人相近,可有轻度的脱水症状、唾液及汗液减少、口干、食欲减退、便秘、皮肤干燥、睡眠欠佳、记忆力减退,多尿多饮使病人不能安睡、影响休息,久而久之,影响工作,出现精神症状,头痛、失眠及情绪低落。
在得不到饮水补充的情况下,可出现高渗征群,为脑细胞脱水引起的神经系统症状,头痛、肌痛、心率加速、性情改变、神志改变、烦躁、谵妄,最终发展为昏迷,可出现高热或体温降低。
若饮水过多,出现低渗征群,也系神经系统的症状,头痛加剧、精神错乱及神志改变,最终可昏迷甚至死亡。
继发性尿崩症,除多饮和多尿等表现外,还有原发病(所致病因疾病)的症状,此等症状可出现在尿崩症发生以前或以后。
临床特征:①大量低比重尿,尿量超过每日3升。②因鞍区肿瘤过大或向外扩展者,常有蝶鞍周围神经组织受压表现,如视力减退、视野缺失。③有渴觉障碍者,可出现脱水、高钠血症、高渗状态、发热、抽搐等,甚至脑血管意外。
2.并发症:可见肾输尿管积水、膀胱扩张等并发症。
⑴腺垂体功能减退:下丘脑或垂体部位的手术、肿瘤及炎症等,可引起尿崩症与腺垂体功能减退。产后腺垂体坏死的血管病变,也可损及视上核-神经垂体系统而发生尿崩症与席汉综合征。尿崩症合并腺垂体功能减退时,多尿症状减轻,尿渗透压较高;因为糖皮质激素与抗利尿激素有拮抗作用,所以,当糖皮质激素缺乏时,抗利尿激素缺乏的病况会减轻。此外,糖皮质激素与甲状腺素减少时,尿溶质的排泄减少,也可使多尿症状减轻。
⑵尿崩症伴渴感减退综合征:此综合征为抗利尿激素缺乏的同时,口渴的感觉也减退或消失,病人的肾脏不能正常调节水的排泄,病人因无口渴感,而不能随时增加饮水量以供人体所需,无多饮,有严重脱水和高血钠,体液呈高渗,伴有高渗征群的表现,头痛、肌痛、心动过速、性格改变、烦躁、神志模糊、谵妄甚至昏迷。用加压素治疗时剂量不易调节,容易过量而引起水潴留,呈低渗状态或水中毒。用氯磺丙脲治疗,每日250mg,尿量可减少,同时能改善渴感中枢的功能。
⑶尿崩症合并妊娠:尿崩症患者伴妊娠时,尿崩症的病情可以加重,这是因为孕妇的肾上腺皮质激素分泌增加,它可拮抗抗利尿激素的抗利尿作用,或者抑制抗利尿激素的分泌,再者,妊娠期肾上腺皮质激素和甲状腺激素增多,尿中溶质的排泄增多,使尿量增加。在整个妊娠期,尤在中期,患者对于抗利尿激素的需要量增加,往往也使尿崩症的病情加重,分娩后尿崩症病情减轻。
三、医技检查
1.实验室检查
⑴尿渗透压:为50~200mOsm/kgH2O,明显低于血浆渗透压,血浆渗透压可高于300mmol/L(正常参考值为280~295mmol/L)。
⑵血浆抗利尿激素值:降低(正常基础值为1~1.5pg/ml),尤其是禁水和滴注高渗盐水时仍不能升高,提示垂体抗利尿激素储备能力降低。
2.禁水试验:是最常用的有助于诊断垂体性尿崩症的功能试验。方法:试验前测体重、血压、尿量、尿比重、尿渗透压。以后每小时排尿,测尿量、尿比重、尿渗透压、体重、血压等,至尿量无变化、尿比重及尿渗透压持续两次不再上升为止。抽血测定血浆渗透压,并皮下注射抗利尿激素(水剂)5µg,每小时再收集尿量,测尿比重、尿渗透压1~2次。一般需禁水8~12小时以上。如血压有下降、体重减轻3kg以上时,应终止试验。正常人或精神性烦渴者,禁水后尿量减少,尿比重、尿渗透压升高,故血压、体重常无明显变化,血浆渗透压也不会超过300mmol/L,注射抗利尿激素后尿量不会继续减少,尿比重、尿渗透压不再继续增加。垂体性尿崩症禁水后尿量减少不明显,尿比重、尿渗透压无明显升高,尤其是完全性垂体性尿崩症,可出现体重和血压明显下降,血浆渗透压升高(大于300mmol/L),注射抗利尿激素后尿量明显减少,尿比重、尿渗透压成倍增高。部分性垂体性尿崩症变化不如完全性垂体性尿崩症显著,有时与精神性烦渴不易鉴别。肾性尿崩症患者禁水和肌内注射抗利尿激素,均不能使尿量减少及尿液浓缩。
3.颅部及鞍区CT、磁共振检查:有助于该区域器质性病变的诊断和鉴别诊断。
四、诊断依据
1.原发性者可有家族史。继发性者多见于头颅创伤、下丘脑-垂体手术、肿瘤(颅咽管瘤、第3脑室肿瘤)、感染(脑炎、脑膜炎、鼻咽部感染)、血管病变,血液病等。
2.多尿(每日尿量多于5升)、烦渴、多饮、皮肤干燥,唾液、汗液减少,有便秘、消瘦、困倦无力。
3.尿渗透压验后,尿量不减,尿比重不升高。持续低于200mmol/kg(200mOsm/kg),尿比重<l.006,肾功能正常。高渗盐水试。
4.禁水试验后,尿量不减,尿渗透压仍<300mmol/kg(300mOsm/kg)及尿比重仍<1.010,体重、血压降低,血细胞比容上升。
5.加压素试验后,尿量明显减少,尿渗透压(>300mmol/kg即300mOsm/kg)、尿比重(>1.OlO)明显升高。
6.血清抗利尿激索(ADH)水平低下。
7.除外低渗性肾原性多尿症(原发性:肾性尿崩症、先天性肾小管病变;继发性:慢性肾功减退、肾盂肾炎、缺钾、高钙血症),精神性烦渴多饮症,高渗性多尿症(糖尿病、高蛋白饮食、慢性肾上腺皮质功能减退症)。
8.诊断:典型的尿崩症诊断不难,凡有烦渴、多饮、多尿及低比重尿者应考虑本病,必要时可进行禁水加压素试验及血、尿渗透压测定,多可明确诊断。
五、容易误诊的疾病
有些通过病史可以鉴别(如近期使用锂或甘露醇,在甲氧氟烷麻醉下施行外科手术或近期肾移植)。在其他病人,通过体检或简单的试验室检查将提示诊断:
1.糖尿病。
2.肾脏疾病。
3.镰状红细胞贫血。
4.高钙血症。
5.低钾。
6.原发怀醛固酮增多症。
六、治疗原则
1.水剂加压素:尿崩症可用激素替代治疗。血管加压素口服无效。水剂血管加压素5~10U皮下注射,作用可持续3~6小时。这种制剂常用于神智不清的继发于脑外伤或神经外科术后起病的尿崩症患者的最初治疗。因其药效短,可识别神经垂体功能的恢复,防止接近静脉输液的病人发生水中毒。
2.粉剂尿崩症:赖氨酸加压素是一种鼻腔喷雾剂,使用一次可产生4~6小时抗利尿作用。在呼吸道感染或过敏性鼻炎时,鼻腔黏膜水肿,对此类药物吸收减少。在这种情况下和意识丧失的尿崩症病人,应皮下注射脱氨加压素。
3.人工合成DDAVP(1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素desmopresssin) DDAVP增加了抗利尿作用而缩血管作用只有AVP的1/400,抗利尿与升压作用之比为4000:1,作用时间达12~24小时,是目前最理想的抗利尿剂。1~4μ皮下注射或鼻内给药10~20µg,大多数病人具有12~24小时的抗利尿作用。
4.其他口服药物:具有残存AVP释放功能的尿崩症病人,可能对某些口服的非激素制剂有反应。氯磺丙脲可刺激垂体释放AVP,并加强AVP对肾小管的作用,可能增加小管cAMP的形成,但对肾性尿崩症无效。200~500mg,每日1次,可起到抗利尿作用。吸收后数小时开始起作用,可持续24小时。氯磺丙脲可以恢复渴觉,对渴觉缺乏的病人有一定作用。此药有一定的降糖作用,但按时进餐可必免发生低血糖。其他副作用还有可引起肝细胞损害、白细胞减少。双氢克尿塞的抗利尿作用机理不明。起初作用为盐利尿,造成轻度失盐,细胞外液减少,增加近曲小管对水份的再吸收,使进入远曲小管的初尿量减少,增加近曲小管对水份的再吸收,使进入远曲小管的初尿量减少,确切机理不详。对肾性尿崩症也有效,可使尿量减少50%左右。与氯磺丙尿和用有协同作用。剂量每日50~100mg,分次服。服药时宜低盐饮食,忌喝咖啡、可可类饲料。安妥明能刺激AVP的释放,也可用于治疗尿崩症。100~500mg,每日3~4次。副作用有肝损害、肌炎及胃肠道反应。酰氨脒嗪也可通过刺激AVP的释放产生抗利尿作用,每日400~600mg有效。但此要有其他毒副作用而未广泛使用。
继发性尿崩症应首先考虑病因治疗,如不能根治者也可按上述药物治疗。
⑴中枢性尿崩症:①病因治疗;②药物治疗:轻度尿崩症患者仅需多饮水,如长期多尿,每天尿量大于4000ml时因可能造成肾脏损害而致肾性尿崩症而需要药物治疗。
⑵肾性尿崩症:由药物引起的或代谢紊乱所致的。肾性尿崩症,只要停用药物,纠正代谢紊乱,就可以恢复正常。如果为家族性的,治疗相对困难,可限制钠盐摄入,应用噻嗪类利尿剂,前列腺素合成酶抑制剂,如吲哚美辛(消炎痛),上述治疗可将尿量减少80%。
⑶其他治疗:①中医中药治疗:以补肾、滋阴、生津益气为主,佐以固肾,可用生脉散、知柏地黄丸或汤剂、缩泉丸(散)、桑螵蛸、熟地、黄芪、菟丝子、龙骨、牡蛎、萸肉、山药、杞子和甘草等。②病因治疗:如手术切除脑瘤,治疗全身性疾病等。③饮食方面应限制钠盐、咖啡、茶类,并适当补充糖、蛋白质与多种维生素等。
七、预后和预防
1.预后:由轻度损伤及感染引起的尿崩症可完全恢复。肿瘤等病因引起者较不易完全治愈。原发性尿崩症一般属永久性,须坚持服药治疗。对于继发性尿崩症,则应在处理原发病变时,如肿瘤、手术等,预见到发生尿崩症的可能性,并尽量避免之。
2.预防
⑴避免长期精神刺激。长期精神刺激(如恐吓、忧伤、焦虑或清神紧张等)可引起大脑皮层功能紊乱,进而引起内分泌失调。使抗利尿激素分泌更加来足,尿量更多,使之更加严重。
⑵避免食用高蛋白、高脂肪辛辣和含盐过高的食品及烟酒。因为这些可使血浆渗透压升高,从而兴奋大脑口渴中枢;并且易助火生热,化燥伤阴,加重本病烦渴等症状。
⑶忌饮茶叶与咖啡。茶叶和咖啡中含有茶碱和咖啡因,能兴奋中枢神经,增强心肌收缩力,扩张肾及周围血管,而起利尿作用,使尿量增加,病情加重。