原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）（简称肝癌）是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位，在部分地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%。原发性肝癌发病率的性别差异显著，高发地区男女差异达8:1，低发地区为2～3:1，可能与男性易罹患乙型肝炎及雄性激素有关。由于肿癌起病隐匿，患者就诊时大多已属中、晚期，再加上合并肝硬化率高及手术后复发率高等多种因素，手术切除率很低。目前依靠血清甲胎蛋白（AFP）检测结合超声显像对高危人群的监测，使肝癌在亚临床阶段即可得出诊断，早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗，已使肝癌的五年生存率有了显著提高。

    肝癌病因病理如下：①病毒性肝炎与肝癌：病毒性肝炎与肝癌有关系的已涉及乙型（HBV）、丙型（HCV）与丁型（HDV）3种。我国肝癌高发区发现一些不寻常的HBV变种；另外发现HBV的X基因与癌变有关。②黄曲霉毒素与其他因素：不少资料提示黄曲霉毒素与HBV有协同作用。③饮水污染与肝癌：饮水污染与肝癌的发生密切相关，已发现水中有百余种有机物为致癌、促癌和致突变物。饮水中的有机致癌物有六氯苯、苯并芘、多氯联苯、氯仿、二溴乙烷、二溴乙烯等。

    二、临床表现

    1.肝痛、纳差等：肝痛、纳差、乏力、消瘦、腹胀、腹块、发热、黄疸等为肝癌常见的症状，但这些大多已属中晚期症状。此外尚有出血倾向，如牙龈出血、鼻出血。

    2.腹泻、右肩痛：是容易忽略的，易误为胆囊炎和阑尾炎的一些症状；对有肝病背景的中年人的不明原因的腹泻应想到肝癌的可能，它可因肝癌合并肝功能障碍或合并门静脉栓所引起的；右肩痛可由于右肝膈顶部肝癌刺激横膈所致。

    3.其他症状：不少人数月前曾诊断为“胆囊炎”，而数月后上腹出现肿块而诊断肝癌，这些病人常因右肝一个不大的肝癌因包膜下癌结节破裂而酷似胆囊炎。而有因右肝癌结节小破裂，少量血液流至右下腹而误以为是阑尾炎。

    4.临床分类

    ⑴亚临床肝癌：就肝癌本身而言应无症状、体症，可能出现的临床表现常为肝病所致。

    ⑵临床肝癌：单纯型临床和化验无明显肝硬化表现。硬化型有明显肝硬化的临床表现和化验表现。炎症型病情发展快，伴有持续性癌性高热或SGPT持续升高1倍以上。Ⅰ期无明确肝癌症状和体症。Ⅱ期超过Ⅰ期标准而无Ⅲ证据。Ⅲ有明确恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一。

    5.并发症：可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常见于病程晚期，故常是致死的原因。

    ⑴肝性脑病：常为终末期的并发症，占死亡原因的34.9%。

    ⑵消化道出血：占死亡原因的15.1%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可因门静脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血。也可因胃肠黏膜糜烂、凝血机制障碍等而出血。

    ⑶肝癌结节破裂出血：发生率约9%～14%。肝癌组织坏死、液化可致自发破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有争骤疼痛，肝迅速增大；若破入腹腔引起急腹痛，腹膜刺激征，严重者可致血性休克或死亡。轻者经数天出血停止，疼痛渐减轻。

    ⑷血性胸腹水：膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水，常见于右侧。

    ⑸继发感染：因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

    三、医技检查

    1.血清学

    ⑴AFP：AFP是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白，当成人肝细胞恶变后又可重新获得这一功能。由于孕妇、新生儿及睾丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出现，因此AFP对肝细胞肝癌仅有相对特异的诊断价值，必须联系临床才有诊断意义。目前多采用放射免疫法（RIA）或AFP单克隆抗体酶免疫（EIA）快速测定法检测血清AFP含量，正常人血清中小于20μg/L水平。肝细胞癌增高者占70%～90%。通常AFP浓度与肿瘤大小有相关，但个体差异较大。肝癌常发生在慢性活动性肝病基础上故须加以鉴别。必须警惕肝病活动的同时可能有早期癌存在。

    ⑵其他肝癌标志物的检测：近年来现血清AFP阴性的原发性肝癌有增多趋势，因此，开发更新、更特异、更敏感的标志物已成为紧迫的课题向。近年来国内外报道对肝癌诊断具有较高价值的有：①r-GT同工酶（GGTⅡ）；②甲胎蛋白异质体（FucAFP）；③异常凝血酶原；④血清岩藻糖苷酶（AFu）；⑤M2型丙酮酸激酶（M2-PyK）；⑥同工铁蛋白（AIF）；⑦α-抗胰蛋白酶（AAT）；⑧醛缩酶同工酶A（ALD-A）。

    2.肝癌影像诊断学检查

    ⑴实时超声显像：超声显像以其显示实质软组织脏器病变的灵敏度高和对人体组织影响小两大特点以及费用低廉而广泛用于临床，随小肝癌逐渐增大超声显像显示内部回声由低回声高回声、混合回声变化。直径小于2cm的肿瘤常见低回声结节型；2～3cm者显示低回声与周围回声频率相同；3～5cm者多为周围低回声；而5cm以上者多为高回声或混合回声。随肿瘤增大除上述多型性和多变性特点外，肝细胞癌尚具以下特征：①声晕（Halo）具有清晰的肿瘤包膜，结节中心呈比较均匀高回声而邻近包膜部位为一低回声暗环为“声晕”，系纤维包膜或解释为肿瘤周围血管。②结节中结节：在高回声型肿瘤区内具有不同回声的结节，提示肝细胞癌中生长的新瘤灶。超声显像在做肝癌定位外，并可显示门脉主干及其分枝内有否癌栓形成，了解肿块与大血管的解剖关系，有否癌肿播散及腹腔内淋巴结转移，对术前确定治疗方案，估计切除可能性及选择肝动脉栓塞适应证和术后监测复发均有重要价值。近年来，彩色多普勒血流成像已广泛用于临床，除显示占位病变外尚可显示测量进出肿瘤的血流，以鉴别占位病灶的血供情况，推测肿瘤性质。超声导引下穿刺活检和瘤内局部注射已广泛用于小肝癌的诊断和治疗。采用高分辩率的术中超声显像可精确定位以提高手术切除率。

    ⑵电子计算机断层扫描（CT）：在各种影像检查中，CT最能反映肝脏病理形态表现，如病灶大小、形态、部位、数目及有无病灶内出血坏死等，被认为是补充超声显像估计病变范围的首选非侵入性诊断方法。肝癌的CT平扫表现：病灶一般为低密度，低于周围肝实质密度，部分病灶周围有一层更低密度的环影（晕圈征）。结节型边缘较清楚，巨块型和混合型边缘多模糊和部分清楚。增强表现：静脉注射碘造影剂后病灶和肝组织密度得到不到程度的提高，谓之增强。包括：①动态增强扫描；②非动态扫描。

    ⑶磁共振成像（MRI）：肝癌时T1和T2驰豫时间延长，半数以上病例T1加权图肿瘤表现为较周围肝组织低信号强度或等信号强度，而在T1加权图上均显示高信号强度。原发性肝癌MRI的特性表现：①肿瘤的脂肪变性，T1驰豫时间短，T1加权图产生等或高信号，T2加权图示不均匀的高信号强度，病灶边缘不清楚，而肝癌伴纤维化者T1驰豫时间长则产生低信号强度。②肿瘤包膜存在，T1加权图表现为肿瘤周围呈低信号强度环，T2加权图显示包膜不满意。③肿瘤侵犯血管，MRI优点是不用注射造影剂即可显示门静脉肝静脉分枝、血管的受压推移，癌栓时T1加权图为中等信号强度，T2加权图呈高信号强度。④子结节在T2加权图为较正常肝实质高的信号强度。

    ⑷原发性肝癌血管造影：非损伤性方法如超声、CT、MRI已能发现很多小肝癌。但血管造影在肝癌的诊断中仍占一定地位断。目前国内外仍沿用Seleinger经皮穿刺激股动脉插管法行肝血管造影，以扭曲型导管超选择成功率最高，为诊断肝癌，了解肝动脉走向和解剖关系，导管插入肝总动脉或肝固有动脉即可达到目的，如疑血管变异可加选择性肠系膜上动脉造影。如目的在于栓塞治疗，导管应尽可能深入超选择达接近肿瘤的供血动脉，减少对非肿瘤区血供影响。

    ⑸放射性核素显像：肝胆放射性核素显像是采用γ照像或单光子发射计算机断层仪（SPECT）。近年来为提高显像效果，致力于寻找特异性高、亲和力强的放射性药物，如放射性核素标记的特异性强的抗肝癌的单克隆抗体或有关的肿瘤标志物的放射免疫显像诊断已始用于临床，可有效的增加放射活性的癌/肝比；99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)为一理想的肝胆显像剂。

    3.肝组织活检或细胞学检查：近年来在实时超声或CT导引下活检或细针穿刺行组织学或细胞学检查，是目前获得2cm直径以下小肝癌确诊的有效方法。但近边缘的肝癌易引起肝癌破裂，此外，并有针道转移的危险。

    综上所述，若AFP明显升高，加上典型超导图像可初步诊断原发性肝癌；对AFP阴性或低浓度者应适当选择AFP以外的肝癌标志物，影像诊断亦有定性、定位诊断价值，CT检查造影剂增强或动态增强扫描，有助于肝癌诊断。磁共振的特征性表现可助肝癌的诊断和鉴别诊断，放射免疫显像诊断有较高特异性。微小肝癌的诊断和与某些小的良性病变的鉴别尚有待深入研究。

   

    四、诊断依据

    1.主要表现为右上腹或下腹钝痛、锐痛或剧痛。进行性食欲不振、发热、乏力、消瘦及恶病质。常有慢性乙型、丙型肝炎，肝硬化等病史。

    2.体格检查有黄疸、蜘蛛痣。肝进行性肿大,可触及质硬的结节或包块并有压痛。肝区可有血管杂音。脾肿大，腹水。

    3.可伴有自发性低血糖症，红细胞增多症，高钙血症等。

    4.Ⅰ期和小肝癌可无明显肝癌的症状和体征，称亚临床肝癌。

    5.血清甲胎蛋白定量测定有重要诊断价值。甲胎蛋白20～400μg/L者应2～4周复查1次；大于400μg/L，应每周复查1次。定量大于200μg/L，动态观察8周、逐步上升、或大于400μg/L，持续4周不降、并可排除活动肝炎及生殖腺胚胎癌者临床可诊断肝癌。约30%的原发性肝癌的血清甲胎蛋白无升高。

    6.血清碱性磷酸酶，γ-谷氨酰转肽酶，5’-核苷酸酶，亮氨酸氨基肽酶增高。血清铁蛋白，异常凝血酶原(des-δ-carboxyproth-rombin)，岩藻糖基化甲胎蛋白等也有升高。采取二或数项联合检测可起互补作用，提高早期诊断阳性率。

    7.B型超声检查可区别癌肿为巨块、结节或弥漫型。还可确定门静脉、下腔静脉有无癌栓。

 

    8.腹部CT检查，有重要诊断价值，可确定癌肿大小、部位、有无门脉受累及腹腔转移。

    9.磁共振成像检查，诊断价值与CT相同。

    10.肝动脉血管造影，可协助对小肝癌与小血管瘤、小转移癌、局灶性结节增生、小肝腺瘤等的鉴别诊断。

    11.单光子发射计算机断层仪显像(SPECT)可做定位诊断。

    12.超声、CT引导下肝细针穿刺，做细胞学检查可做出肿瘤是原发与转移，恶性与良性的鉴别，确定肝癌的细胞类型.

    具有上述第1、2、5项且第7、8、9、10项中任一项定位明确者，可临床诊断原发性肝癌，具备第12项者，可以确诊。

    13.临床分期：根据全国1977年肝癌会议分期标准：Ⅰ期(早期、亚临床期)：无明确肝癌症状与体征者；Ⅱ期(中期)：介于Ⅰ期与Ⅲ期之间者；Ⅲ期(晚期)：有明确黄疸、腹水、恶病质或肝外转移之一者。

    小肝癌之定义为：单个肿瘤、最大直径小于或等于5cm者，或两个肿瘤最大直径之和小于或等于5cm者。也有将小肝癌定为单个肿瘤直径小于或等于3cm者。国外过去多将小肝癌标准定为单个癌结节小于5cm，近年则定为单个肿瘤最大直径小于2cm者。

    五、容易误诊的疾病

    1.继发性肝癌(secondary liver cancer)肝脏血源丰富，其他癌肿可转移至肝脏。其中以继发于胃癌的最多，其次为肺、结肠、胰等的癌肿。继发性肝癌大多为多发性结节，临床以原发癌表现为主，少数可仅有继发性肝癌的征象如肝肿大、肝结节、肝区痛、黄疸等。除个别来源于胃、结肠、胰的继发性肝癌病例外，血清AFP多呈阴性。

    2.肝硬化、肝炎：原发性肝癌常发生在肝硬化基础上，两者鉴别常有困难。鉴别在于详细病史、体格检查联系实验室检查。肝硬化病情发展较慢有反复，肝功能损害较显著，血清AFP阳性多提示癌变。少数肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高，但通常为“一过性”且往往伴有转氨酶显著升高，而肝癌则血清AFP持续上升，往往超过500ng/ml，此时与转氨酶下降呈曲线分离现象。甲胎蛋白异质体LCA非结合型含量>75%提示非癌肝病。

    3.肝脓肿：临床表现发热、肝区疼痛和压痛明显，反复多次超声检查常可发现脓肿的液性暗区。超声导引下诊断性肝穿刺，有助于确诊。

    4.其他肝脏良性肿瘤或病变：如血管瘤、肝囊肿、肝包虫病、胆吓癌、胆管癌、结肠肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后肿瘤等易与原发性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多为阴性可助区别外，病史、临床表现不同，特别超声、CT、MRI等影像学检查、胃肠道X线检查等均可作出鉴别诊断。目前与小肝癌相混淆的肝脏良性病变如腺瘤样增生、肝硬化再生结节、局灶性结节性增生等鉴别尚有一定困难，定期随访必要时作实时超声引导下穿刺活检可助诊断。不能排除恶性肿瘤时为不失早期根治机会必要时亦可考虑剖腹探查。

    六、治疗原则

    1.外科手术治疗：外科手术治疗仍是目前治疗肝癌的首选方法。近年来由于肝癌的早期诊断、定位诊断、肿瘤生物学及肝癌外科若干概念的更新进步，使肝癌外科治疗效果有了明显的提高。主要包括以下几种：

    ⑴手术切除治疗：不能切除的术中各种局部治疗：①术中肝动脉门静脉化疗并结扎；②置入式注药泵输注化疗；③术中置入式微波辐射治疗；④术中冷冻治疗；⑤术中电化学治疗；⑥三苯氧胺加肝脏灌注化疗；⑦肝癌的序贯治疗。

    ⑵放射治疗：近年来随着放射物理学和放射生理学的研究进展，进展了放疗设备，采用60钴γ射线或电子直线加速器的X射线、高能射线等，对肝癌的照射方法和范围也有了改进，由原来的全肝照射－局部照射－全肝移动放照射－手术定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放疗效果有明显的提高，副作用则降低到最低水平。主要包括体外放射治疗和体内放射治疗。

   

    ⑶化学药物治疗：95%的肝癌病人在诊断时已失去手术机会，多数的肝癌患者还有赖于化学药物的治疗。以往对肝癌的化疗评价不高，尤其是全身给药疗效甚微，近年来改变了化疗的给药途径，行肝动脉化疗并栓塞，使肝癌的化疗效果有明显的提高。目前认为插管化疗优于全身联合化疗，联合化疗优于单药化疗。肝动脉插管化疗被认为是不宜手术治疗肝癌病人的最好疗法。

    ⑷介入放射学治疗：80年代兴起并得到迅速发展的经皮腔超选择性肝动脉灌注化疗和栓塞的介入放射学技术发挥着至关重要的作用，无论是早期局限性肝癌或是中晚期肝癌治疗，此介入放射学技术都是决定性的治疗方法，必不可少。

    ⑸免疫治疗：国内曾先后试用过卡介苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、瘤苗、胚胎细胞、胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸等，但均未获明显疗效。近年来应用较多的有干扰素、白细胞介素-Ⅱ、淋巴因子激活的杀伤细胞等，单用或联合其他疗法可程度不同的提高肝癌的治疗效果。

    ⑹无水酒精注射治疗：近年来，在B超引导下无水酒精注射治疗肝癌的临床报道很多。此种疗法在缩小病灶、控制和延缓肿瘤生长方面有较明显的效果，由于采用此疗法不需特殊条件，操作方法简便，并发症少，病人痛苦小，费用低，所以临床使用很普遍。

    ⑺激光光动力学治疗：超声引导下进行肝癌局部激光照射并同时注入化疗药物取得了较好的效果。

    ⑻超声引导下微波凝固治疗：此种疗法适用于小肝癌。

    ⑼导向治疗：导向治疗是利用一种对肝癌有特殊亲和力的抗体或化合物做“载体”，或通过物理作用导向如磁，或通过肿瘤血管特异性导向如碘油，再与有杀伤肿瘤作用的“弹头”（放射性核素、化疗药物、毒蛋白、BRM等）制成交联物，以达到较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织的目的。

    七、预后

    20世纪90年代肝癌临床研究仍可概括为“早期、积极、综合、特异”8个字，而“特异治疗”的研究可能是一个重要的趋势，其目标将围绕将大肝癌变为小肝癌，使更多不能切除的肝癌成为可切除，从而使更多病人由不治向部分可治转化。

    “综合治疗”有极其广阔的前景。由于迄今尚未证实肝癌为单一病因因素，不同地区肝癌可能有不同的病因因素组合，因此肝癌表面膜抗原性在不同个体很难完全一致，对某一肝癌细胞高度特异的单克隆抗体难以适应于不同个体，为此非特异性的综合治疗将有其长远的战略意义。

    “特异治疗”或“导向治疗”是各种综合治疗中最诱人的一种。这种进入临床才10余年的新探索尽管尚未成熟，但已弄清若干问题。一方面已证明导向治疗是一种能大量杀伤肿瘤的有力武器，另一方面则发现由于人体各种生理屏障、肿瘤血供等因素的干扰而难以达到100%消灭肿瘤的目的，且抗体导向有产生抗抗体之虞。未来10年将可能出现更特异的单抗，通过嵌合抗体等研究将解决抗抗体问题，将出现比¹³¹碘更好的弹头，包括BRM弹头的应用，将出现诸如双功能抗体等新的思路和途径，将有可能供临床应用的导向综合治疗方案等。