一、概述
性早熟（sexual precocity）指性成熟的发生较正常儿童提早2.8个标准差（sd）者。目前考虑在9岁以前出现任何第二性征者即为性早熟。一般是乳房发育与阴毛生长先于月经初潮数月。有些患儿性早熟的唯一特征是乳房发育或青春期阴毛早现，但大多数为身体发育的加速。所谓真性性发育过早指用以鉴别下丘脑-垂体-卵巢轴引起的性发育年龄过早，与由于卵巢或肾上腺肿瘤或外源性卵巢激素作用而致的假性性发育。真性性发育过早不仅包括伴发的甲状腺功能低下和中枢神经系统病变，也包括mccune-albright综合征及约80%～90%原因不明的性早熟病例。该疾病的病因分类：
⑴真性性早熟：①特发性性早熟。②神经源性性早熟。③骨纤维结构不良症。④原发性甲状腺功能减退症。
⑵假性性早熟：①性腺肿瘤：包括睾丸、卵巢肿瘤。②肾上腺皮质肿瘤。③激素摄人。
二、临床表现
1.中枢性性早熟：50%中枢性性早熟儿童开始发育年龄早于6岁，女性表现有乳房发育、小阴唇变大、阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变、子宫、卵巢增大，阴毛出现，月经初潮。男性表现为睾丸和阴茎增大，阴毛出现，肌肉发达，声音变粗。男女性均有生长加速，骨成熟加速，最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征。
2.外周性性早熟：外周性性早熟又称假性性早熟，临床表现有第二性征出现，但非青春期发动，与下丘脑-垂体-性腺轴的活动无关，而与内源性或者外源性性激素水平升高有关。
⑴家族性高睾酮血症：仅见于男性的常染色体显性遗传性性早熟。病因是由于编码LH受体的基因发生突变，使细胞膜上LH受体处于持续激活状态。血睾酮水平达青春期或成人水平，但LH的分泌方式和LHRH激发试验的LH反应呈青春期前反应，表现为双侧睾丸增大，生长加速和骨成熟加速。睾丸活检可见间质细胞成熟和曲细精管发育。
⑵McCune-Albright综合征：典型的临床表现为皮肤出现咖啡牛奶斑、多发性囊性纤维性骨发育不良和外周性性早熟。皮肤咖啡牛奶斑分布常不超过中线，位于有骨病变的同侧躯体。多发性囊性纤维性骨发育不良呈慢性渐进性，骨病变常累及四肢长骨、骨盆、颅骨，可有假性囊肿、变形和骨折。本病女孩发病率较男孩高，还可伴甲状腺、肾上腺、垂体和甲状旁腺功能亢进等，表现为结节性甲状腺肿、甲亢、肾上腺结节性增生、生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等。
女性性早熟常开始于2岁以内，以后可见到阴道出血，LH、FSH水平受到抑制，对GnRH反应低下。雌激素水平常波动于正常和显著升高之间，常呈周期性，可能与卵巢囊肿大小变化有关，卵巢囊肿常表现增大和缩小交替发生。男孩性早熟少见，其睾丸对称性增大。当骨龄接近12岁时，GnRH冲动源激活，此时真性与假性性早熟重叠发生。
McCune-Albright综合征的病因是由于体细胞上编码三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白的Gas亚单位发生突变，Gas可使腺苷酸环化酶激活。GTP结合蛋白为激素的信号传导通路中一个环节。
⑶肿瘤：肾上腺皮质肿瘤在男、女两性均为引起假性性早熟的主要原因之一。分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤(腺瘤、癌)以及包括肾上腺皮质增生引起男孩同性外周性早熟及女孩的异性性早熟。生长减速是本症与其他性早熟不同之处。确定病灶应依赖肾上腺的影像学检查。
性腺肿瘤在男、女两性皆是假性性早熟的原因，发生率较低。睾丸的Leydigs细胞瘤往往表现为单侧性睾丸增大。而在先天性肾上腺皮质增生症或肾上腺肿瘤引起的男性性早熟常引起双侧睾丸增大。
卵巢的实体肿瘤(如颗粒细胞瘤)分泌雌激素，可导致乳晕及阴唇色素加深。盆腔B超仍是卵巢肿瘤诊断的重要手段。
中枢神经系统的生殖细胞瘤或畸胎瘤及位于外周的肝母细胞瘤、畸胎瘤、绒癌能分泌HCG，常引起性早熟。男性明显多于女性，实验室检查表现为血、脑脊液和尿中的HCG水平显著升高，血睾酮水平显著升高，伴有血LH水平的反馈性降低，血睾酮水平和甲胎蛋白升高产生男性性早熟。故其发病机制是由于肿瘤分泌的HCG使血睾酮水平升高，引发周围性性早熟。HCG作用类似于LH，可刺激睾丸间质细胞增生而无精子生成。
⑷外源性性激素：食物、药物、美容用品等含有性激素成分也可引起的性早熟，应该仔细询问病史，注意患儿有无意外接触或摄入避孕药。误服避孕药可引起乳房增大，阴道出血，乳晕可呈显著的深棕色。
3.青春发育变异
⑴单纯性乳房早发育(premature thelarche)：本征指8岁前只有单侧或双侧乳房发育而无其他第二性征(阴毛、子宫大小和小阴唇的改变)出现。常见于2岁内，4岁后较少发生，少数可持续时间较长。长期随访发现对患儿的健康、生长和生育均无影响。血中雌激素水平可正常或轻度升高，血中性激素结合蛋白常升高，但无FSH升高，FSH对GnRH刺激的反应大于正常对照者。卵巢B超可见到反复出现的一个或多个直径大于5mm的囊肿，囊肿的出现与乳房大小的变化有相关性，卵巢和子宫的大小为青春期前状态。由于单纯性乳房早发育开始时不易与真性性早熟相区别，故持续观察非常重要。
⑵单纯性阴毛早发育(premature pubarche)：单纯性阴毛早发育可见于两性，大多数在6岁左右出现阴毛或者伴有腋毛，但无下丘脑-垂体-性腺轴的发动，无其他任何副性征发育表现。部分患儿可有轻度的生长加速和骨龄提前(在正常～-2 SD范围内)，血脱氢表雄酮、17-羟孕酮、17-羟孕烯醇酮、雄烯二酮水平可达正常儿童阴毛Ⅱ期时水平。ACTH激发后脱氢表雄酮可升高，但17-羟孕酮、17-羟孕烯醇酮升高程度不如先天性肾上腺皮质增生症高。病程呈非进行性，真正的青春发动在正常年龄开始。本征需与引起儿童期其他雄激素分泌增多的病变加以区别。
4.并发症：骨成熟加速，最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征；McCune-Albright综合征可有骨的假性囊肿、变形和骨折，可伴甲状腺、肾上腺、垂体和甲状旁腺功能亢进等，表现为结节性甲状腺肿、甲亢、肾上腺结节性增生、生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等；外源性性激素可引起乳房增大，阴道出血，卵巢囊肿。
三、医技检查
1.实验室检查：测定FSH、LH、雌二醇、睾酮、17-羟孕酮基础值。
LHRH兴奋试验后的FSH、LH峰值，对判断垂体功能和中枢性性早熟有重要帮助。兴奋试验采用静脉注射LHRH 100µg/m2，在注射前，后30、60分钟，分别取血测LH和FSH，考虑垂体功能有障碍者，可在90分钟再次采血。正常青春期或真性性早熟者，LH峰值出现时间在15～30分钟，LH峰值较基础值升高3倍以上，若基础值＜1TU/L，即使LH峰值较基础值升高3倍以上也不能认为是青春期反应；LH/FSH＞1.0；青春期前的儿童或假性性早熟者则无此反应。
2.左手正位X片：性激素可引起骨成熟度加速，故根据左手正位X片判断骨龄对评价青春发育有价值。骨龄超过实际年龄1岁以上可视为提前，发育越早，则骨龄超前越多。骨龄是预测月经初潮的较准确指标。另外，还可根据骨龄、现身高和实际年龄预测终身高。
3.子宫、卵巢及睾丸B超：可观察子宫卵巢大小、卵巢内卵泡数目和大小、卵巢有无囊肿及肿瘤、睾丸有无肿瘤。
4.头颅X线摄片或CT和MRI检查：对确诊中枢性性早熟的小年龄女孩和所有男孩应做CT或者MRI检查，以排除颅内占位性病变。
中枢性性早熟可由中枢器质性病变所引起，未能发现原发病变者称特发性性早熟。由于颅内肿瘤是男孩中枢性性早熟的重要原因，因此对中枢性性早熟的男孩应该常规做下丘脑、垂体区CT或者MRI检查。肿瘤一般见于下丘脑后部、松果体、正中隆起、第三脑室底部。颅内肿瘤所致中枢性性早熟比特发性性早熟开始青春发育年龄早，常有较高的LH峰值、FSH峰值。
四、诊断依据
1.约90%的病例属体质型（尤其是原因不明或特发性者）。但对任何病例在做出这种解释前，必须排除其他病因。
2.手腕部正位X线摄片：可判断骨龄，了解发育过程的进度。蝶鞍正侧位X线摄片可确定垂体有无病变。如可疑，可进一步行气脑造影，脑室造影，CT或（及）MRI以明确诊断。
3.实验室检查包括：激素测定，如血清fsh、lh、e 2及24小时尿17-酮类固醇，有助于鉴别真、假性早熟。
4.腹腔镜检查：应由有经验的医师操作，如仅只怀疑肿瘤，可代替剖腹探查术。
5.尚无证明性早熟可引起异性早熟活动，或对生殖机能的不利影响，智力发育延缓等，身体与生殖器发育则平行于骨龄。
五、容易误诊的疾病
首先应与乳房早发育和(或)阴毛早现鉴别，二者均为部分性性早熟，无骨龄增速或轻度增速，性激素分泌增高不明显。另外应该查出存在的颅内病变以便及早适当治疗。其他非促性腺性早熟GnRH试验阴性。腹部B超可排除肾上腺或卵巢肿瘤。此外还需与多发性骨纤维发育不良伴性早熟鉴别。详细的病史，仔细全面的体格检查和必要的化验检查有助于鉴别。
先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤时，阴茎增大，睾丸相对较小或无睾丸增大。原发性甲状腺功能低下男孩睾丸增大，但无雄性化表现。睾丸间质细胞瘤(Leydigs cell tumor)常引起单侧睾丸增大。
六、治疗原则
1.病因治疗：对颅内、性腺、肾上腺肿瘤，可采取手术切除或放射治疗。对先天性肾上腺皮质增生症和甲状腺功能减退者，则采用相应激素替代治疗。
2.性激素拮抗药和抑制剂的应用
⑴促黄体生成素(luteinizing principle)释放激素类似物(GnRHa)：GnRHa是治疗中枢性性早熟的首选药物，不用于治疗假性性早熟。治疗目的是改善成人身高，延缓第二性征成熟的进度和速度，预防初潮早现，防止社会心理问题的出现。GnRHa改变了天然的GnRH的结构，使之与GnRH受体具有更强的亲和力，同时半衰期长且不易被降解。目前治疗多采用LHRH的缓释型制剂，主要制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林(抑那通)。20世纪80年代使用的非缓释型制剂及经鼻吸入的制剂几乎已不推荐使用。
采用GnRHa治疗前后应定期进行LHRH激发试验、子宫卵巢B超、生长速度和骨龄的监测，以帮助调整剂量，检测HPG轴是否得到抑制。如FSH、LH升高，表明剂量不足，GnRHa推荐剂量为60～120Ug/kg，皮下注射，每月1次。治疗有效者，FSH、LH恢复到青春期前水平，卵巢缩小，生长速率减慢。生长过度减速者(＜4cm/年)，可适当减少剂量。部分患儿在首剂1～2周可出现短暂而少量的阴道出血。停止治疗后可恢复正常的青春期和第二性征发育。
GnRHa治疗后可阻止骨龄增长，使治疗后骨龄/年龄较治疗前下降，从而使最终身高提高。开始治疗时的预测身高和最终身高的差值可认为是治疗获得的身高，各家报道在3.5～6.5cm，这些差异受开始治疗时骨龄的大小、患者的生长潜能和治疗疗程长短的影响，开始治疗时间早，疗程长，效果好。对开始治疗时骨龄已达到12岁者，疗效较差。治疗的终止时间应在骨龄12岁左右。对那些进展缓慢型的特发性性早熟进行密切随访的基础上进一步决定是否需要治疗。
⑵达那唑(Danazol)：是人工合成的一种甾体杂环化合物，系17-α-乙炔睾酮衍生物，它有抑制雌激素合成和卵巢滤泡发育作用，可与孕酮受体结合，加速孕酮清除率，有强的抗性腺激素和弱的雄激素作用，直接抑制GnRH和GH的分泌。剂量为每晚口服1次，每次100～200mg。不良反应有皮肤过敏、体重增加、转氨酶升高、血尿、头痛，应定期复检肝功能、尿常规。有作者曾在用低剂量达那唑治疗特发性中枢性性早熟，发现达那唑能使身高增速加快，8年的随访显示72.4%受治者最终成年身高达到或超过遗传靶身高，而无明显的雄激素副作用。
⑶环丙孕酮(cyproterone acetate，androcur，cyprostat，色普龙)：为17-羟孕酮的衍生物，有较强的抗雄激素作用，也有孕激素的活性，能抑制促性腺激素的分泌，欧洲曾广泛用于治疗性早熟。剂量为100mg/m2，分2～3次口服。可抑制GnRH刺激LH的分泌，使性激素水平下降，乳房回缩，但对引起最后成年向高增长的效果尚待结论。
3.其他：甲羟孕酮(安宫黄体酮)已不再用于治疗性早熟。男孩颅内灰结节错构瘤为最常见的致真性早熟的原因，由于肿瘤很小，可以不用手术，用GnRHa治疗。其他肿瘤需手术，放疗和(或)化疗。
七、预后和预防
1.预后
⑴本病治疗主要是病因治疗，经正确治疗后，可望获得性功能和生育能力。
⑵除病因治疗及药物治疗外，心理疗法亦很重要。
⑶已接近青春期的特发性或体质性性早熟，且身高不低者，可仅做心理治疗。
2.预防
⑴普及科学育儿知识：性早熟与盲目进补。有些家长盲目买增高 增智保健品，或不分析儿童厌食的真正原因，盲目地给不爱吃饭的孩子服用可以增强食欲的保健品。殊不知，一般能够增加食欲的保健品常常含有激素成分，长期服用，可引起儿童血液中激素水平上升，进而导致性早熟。
普及膳食平衡知识。由于营养的改善、家庭生活条件优越、疾病减少等因素的作用，儿童生长和发育出现了加速趋势。有些家长太讲究进补，如在煲汤时将动物内脏一起煲，其中动物的甲状腺、性腺等内分泌腺体含有激素物质，通过进餐可进入人体，导致性发育提前及性早熟者增多。
⑵治理环境污染：避免环境类激素危害患儿。洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物，可在自然界产生一系列类激素污染物。如洗涤剂中的烷基化苯酚类，制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂邻苯二甲酸酯类及双酚A等，多达70余种，这些物质每天都被大量排放到环境中。
如果污染水源、食物或经皮肤吸收，被儿童摄入，即可引起生殖器官及骨骼的发育异常。因此，环境类激素污染物可作为假性性早熟的直接病因。如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化障碍。
⑶避免误服避孕药：一位5岁的小女孩，误服妈妈的避孕药，导致雌激素增高至性早熟。这种现象已屡见不鲜，尤其在农村发生较多。
⑷受某些疾病(如颅内肿瘤、遗传等因素)的影响：儿童也会出现性早熟。因此，家长们要注意观察儿童的发育情况，特别是毛发、生殖器、胡须、喉结等是否过早发育。一旦发现孩子过早出现第二性征，应该及时到内分泌科检查诊治，以免病情发展。