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苯妥英钠
http;//www.zgkw.cn  日期:2008-8-26 10:54:32
【英文名称】 Phenytoin Sodium
【其他名称】 大伦丁,地伦丁,二苯乙内酰脲钠,奇非宁,可溶性非尼妥英,Dipheny-lhydantoin Sodium,Dilantin,Phenytoin Sodium

【适应证】适用于治疗癫痫全身强直阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面性发作和癫痫持续状态。可用于三叉神经痛,发作性舞蹈手足徐动症,发作性控制障碍(包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患),肌强直症及三环类抗抑郁剂过量时心脏传导障碍等。 本品的抗心律失常作用及药理参阅心血管系统用药章抗心律失常药节。
 
【不良反应】
 
    1.较常见的有行为改变,笨拙或步态不稳,思维混乱,持续性眼球震颤,小脑前庭症状,发作次数增多,精神改变,肌力减弱,发音不清,手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒所致的不正常兴奋,神经质或烦躁易怒,齿龈增生,出血,多毛。
 
    2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大(IgA减少),发热,5%~l0%发生皮疹。
 
    3.罕见的反应有尿色发暗,大便色淡,食欲减退,严重的胃痛,黄疸,维生素D和钙代谢紊乱,骨折、骨质异常或生长缓慢,粒细胞减少,血小板减少引起出血或瘀斑。
 
    4.不良反应与血药浓度密切相关。血药浓度超过20μg/ml时出现眼球震颤;超过30μg/ml时出现共济失调;如超过40μg/ml会出现严重不良反应,如嗜睡、昏迷。

【禁忌证】
对乙内酰脲类药有过敏史及阿斯综合征、Ⅱ~Ⅲ度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。
 
【注意事项】

    1.对乙内酰脲类中的一种药过敏者,对其他同族药如甲芬妥英、乙苯妥英钠也可能过敏。
 
    2.有致癌的报道,包括在妊娠时服用,分娩后小儿患有神经母细胞瘤。
 
    3.苯妥英钠可通过胎盘。虽然绝大多数患有癫痫妇女服用苯妥英钠可分娩正常婴儿,但也有报道认为在孕期服用苯妥英钠,婴儿先天性异常包括兔唇、腭裂、心脏异常和“胎儿苯妥英钠综合征”(产前生长缺陷、小头、颅面异常,指甲发育不良和精神发育.迟滞)等发生率较高。小量叶酸可减少畸胎的发生。临床上凡是用苯妥英钠能够控制发作的患者,在怀孕期间可继续使用,并保持有效血药浓度。由于妊娠时苯妥英钠的吸收和代谢会有改变,应经常监测血药浓度,遇有发作次数增多,应增加用量,分娩后再重新调整。  
 
    4.
服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿发生危及生命的出血的危险性增高(通常在出生后24小时内),苯妥英钠还可使母体维生素K减少,增加分娩时出血的危险,预防性地在分娩前一个月及分娩时给母体以水溶性维生素K,在产后立即给予新生儿注射维生素K可以减少出血的危险性。

    5.
苯妥英钠可经乳腺分泌进入乳汁,为安全起见,一般主张服用苯妥英钠的母亲,不要母乳喂养。
 
    6.
老年人慢性低蛋白血症的发生率往往较高,治疗上合并用药又较多,药物彼此间相互作用复杂,所以老年人应用苯妥英钠时须慎重,用量应偏低,并经常监测血药浓度。静脉注射时速度需减慢,23分钟内不超过50mg。老年人较易嗜睡,最好在睡前服用。

    7.
小儿由于Vdt1/2随年龄而变化,因此儿科患者应经常作血药浓度测定。早产儿的Vd平均为1.2L/kg,足月平产儿为0.8L/kg,保持恒定直到96周。初生儿在三个月内苯妥英钠的蛋白结合率降低,游离苯妥英钠可高达40%,所以总的血药浓度维持在614μg/ml的较低水平。不足月婴儿的苯妥英钠t1/2显著延长,反映肝脏的不成熟性而致苯妥英钠代谢率下降。在子宫内受过苯妥英钠影响的婴儿的代谢速度较快,可能是肝脏代谢酶受到诱导的结果。由于新生儿和婴儿期间苯妥英钠的这种药代动力学的特殊性,临床上对中毒症状评定有困难,一般不首先考虑选用苯妥英钠。

   
学龄前儿童需要有系统地测定血药浓度以决定每日用量和给药次数,有的儿童需每日l5mg/kg以维持治疗浓度,由于幼年期间肝脏代谢能力强而且快,半衰期较短。峰值期可能出现中毒症状,谷值时又因血药浓度偏低而发作,应多次测定血药浓度,了解波动的详情。
  
    8.
苯妥英钠较常见的并发症为齿龈增生,一般在治疗开始后6个月内出现。l5岁以下儿童的发生率高于成人。前部齿龈的增生比后部严重。如果在治疗开始10日内加强口腔清洁卫生和加用夹板,可以减低齿龈增生的速度和程度。
  
    9.
对其他临床试验的干扰:由于酶诱导使代谢加快,使地塞米松试验不准确,故作抑制试验时需加大地塞米松剂量;可使蛋白结合碘血清浓度降低,而出现甲状腺功能低下的症状,此现象在应用苯妥英钠1周以上才出现,停药后可持续710天;苯妥英钠治疗可以使血循环中游离甲状腺素浓度减低,使甲状腺功能试验不准确,但基础代谢不受影响;可使血清碱性磷酸酶、谷丙转肽酶和血糖浓度升高。
 
    10.
下列情况应慎用:嗜酒,可使苯妥英钠的血药浓度降低;贫血,严重感染的危险性增加;心血管病,尤其是老年人,药物静注时可引起室颤或心搏出量减少;④糖尿病,血糖可能升高;⑤肝功能损害,可使苯妥英钠代谢率下降;⑥肾功能损害,可影响苯妥英钠的排泄;⑦甲状腺功能异常,可能由于分解代谢加速而使血清T4浓度降低。
 
    11.
用药期间需注意检查:血象及血小板计数、肝功能、淋巴结、皮肤、血钙、口腔、脑电图、血药浓度和甲状腺功能等。须定期测定血药浓度。在妊娠期,每月测定一次以确定是否需要增加用量,产后每周一次以决定是否需要减量。
 
    12.
过量的症状有视力模糊或复视,笨拙或行走不稳和步态蹒跚,精神混乱,严重的眩晕或嗜睡,幻觉,恶心,语言不清。逾量的治疗。无解毒药,仅是对症性和支持疗法。催吐或洗胃,针对中枢神经、呼吸或心血管抑制给予氧气、升压药和辅助呼吸,血液透析有效。恢复后应注意造血功能。

【药物相互作用】
 
    1.长期应用对乙酰氨基酚患者应用苯妥英钠可增加肝脏毒性,而且疗效降低。

    2.
与肾上腺皮质激素、含雌激素的口服避孕药、促肾上腺皮质激素、环孢菌素、洋地黄类、雌激素、左旋多巴或奎尼丁合用时,这些药物的疗效降低,因为苯妥英钠诱导肝代谢酶。
 
    3.
长期饮酒可减低苯妥英钠的血浓度和疗效,但服苯妥英钠的同时大量饮酒可增加血药浓度;与香豆素类抗凝剂(特别是双香豆素)、氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺等药物合用,由于它们可降低苯妥英钠的代谢,使血浓度增高,从而增强疗效或引起不良反应;与香豆素类抗凝剂合用时,开始可增加抗凝效应,但持续应用时则降低。

    4.
与含镁、铝或碳酸钙的制酸剂合用可降低苯妥英钠的生物利用度,两药应相隔23小时服用。

    5.
与磺酰脲类等口服降糖药或胰岛素合用,需调整后两者的剂量。

    6.
有报道本品与多巴胺同时静滴可引起低血压,故两药不宜同时静脉滴注。

    7.
静注苯妥英钠可增强利多卡因或普萘洛尔的心脏抑制作用。

    8.
虽然苯妥英钠消耗体内的叶酸,但增加叶酸反而可降低苯妥英钠的血浓度而削弱对发作的控制。

    9.
苯巴比妥或扑米酮对苯妥英钠的影响很大,应定期监测血药浓度;与丙戊酸钠合用时,有血浆蛋白结合部位的竞争作用,故也需经常监测血药浓度,并根据临床情况调整苯妥英钠的剂量。

    10.
苯妥英钠与卡马西平合用,可通过诱导肝药酶而降低卡马西平的血浓度;据估计每日lmg/kg的苯妥英钠可以降低卡马西平血浓度0.5μg/ml。如与大量的抗精神病药或三环类抗抑郁剂合用可能会诱发癫痫发作,同时中枢抑制更明显,需调整苯妥英钠剂量。

【给药说明】
 
    1.为了减轻胃肠道反应,应在饭后立即服用或与牛奶同服。须按时服用,如果漏服,应在下次服药前4小时立即补服,不要把两次用量一次服下。

    2.
糖尿病患者测定尿糖和血糖,以及需进行手术治疗时,均应说明病史和用药情况。驾车、操纵机器或需要非常警觉的工作时要谨慎。注意口腔卫生,清洁牙齿,以防止齿龈出血和肿胀。

    3.
苯妥英钠用量需个体化。少数患者用至150mg即可出现中毒症状,不少患者口服300mg/日出现中毒症状,适当减量后既可达到治疗目的,又可使中毒症状消失,故中国人每日常用量在250300mg之间,个别患者则可适量增加。西方人每日300mg往往疗效不佳。老年或病重患者或肝功能受损者苯妥英钠的代谢缓慢,因此达到中毒浓度的可能性增加。白蛋白减少或蛋白结合率下降的患者在血药浓度较低时就可能出现中毒症状,用量须减少。如果需要静脉注射,注速宜减慢,每23分钟不超过50mg为宜。决定停药时需逐渐减量,以免癫痫发作更加频繁,甚至出现持续状态。

    4.
一般在开始治疗后观察914天,当患者不能耐受或有过敏反应时,须立即停药。如果皮疹为片状、紫癜性、大疱性或红斑狼疮样或疑有重型多型红斑(Stevens-Johnson综合征)不能再次应用。如有淋巴结增大,需进行有关淋巴结增大的鉴别诊断。

    5.
出现中枢神经或小脑中毒症状时,减量或停药可以改善或消失。中枢神经的影响,常在长期应用而且血药浓度超过30μg/ml后发生,偶见于低浓度时。维生素D和钙代谢紊乱,可先给予大量维生素D,每日4000单位持续4个月,以后每日维持量1000单位,但预防性给药没有必要。
 
【用法与用量】
 
    1.口服:成人常用量:每日250300mg,开始时100mg,每日2次,在13周内加至每日250300mg,分3次服用,或每日5 mg/kg,但由于个体差异及饱和动力学的特点,用药需个体化。在分次应用发作控制和血药浓度达到稳态后,可考虑改用长效(控释)制剂一次顿服。如果发作频繁,需要很快达到治疗有效血药浓度,可按体重1215mg/kg药量分成23次服用,每6小时l次,第二天开始给予100mg(或按体重1.52mg/kg),每日3次,直到调整至最佳剂量为止。用作胶原酶合成抑制剂时,开始每日按体重23mg/kg2次服用,在3周内增加到患者能够耐受的用量,血药浓度至少达到8μg/ml。一般每日100300mg小儿常用量:开始时每日按体重5mg/kg,分23次服用,以后按需要调整,以每日不超过250mg为度。维持量为每日按体重48mg/kg或按体表面积250mg/m2,分23次服用。如有条件,可在血药浓度监测下随访观察。

    2.
静脉注射:成人常用量:抗癫痫持续状态,150250mg,每分钟不超过50mg,需要时30分钟后可再次静注100150mg,每日总量不超过500mg。老年、重病和肝功能受损患者,静注量要减少,注速也减慢到每23分钟50mg,以免发生不良或中毒反应。小儿常用量:抗癫痫持续状态时可按体重静注5mg/kg或按体表面积150mg/m2次或分2次注射。最大量不超过10mg/kg

【制剂与规格】
 
    1.苯妥英钠片:50mg②100mg

    2.注射用苯妥英钠0.1g0.25g

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