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门冬酰胺酶
http;//www.zgkw.cn  日期:2008-11-25 15:15:47
【英文名称】 Asparaginase
【其他名称】 L-天门冬酰胺酶,左旋门冬酰胺酶,天门冬酰胺酶,Amidohydrolase,L-Asparaginase,L-Asnase,L-ASP,Elspar,ASP,MK-965

【适应证】适用于治疗急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用,其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好,有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效,但单独应用时缓解期较短,而且容易产生耐药性,故多与其他化疗药物组成联合方案应用,以提高疗效。

【不良反应】成人似较儿童多见。

    1.较常见的有:过敏反应,主要表现为突然发生的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿,严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌内注射给药的晚期儿童白血病,虽其轻度过敏反应的发生率较高,但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静脉注射给药为低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生,但曾有在皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生。另在某些过敏体质者,即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时,偶然也会产生过敏反应。肝脏损害,通常在开始治疗的2周内发生,可能出现多种肝功能异常,包括血清丙氨酸氨基转移酶[ALT(SGPT)]、门冬氨酸氨基转移酶[AST(SGOT)]、胆红素等升高、血清白蛋白等降低,曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。③胰腺炎、胃肠道反应,患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐,应疑有急性胰腺炎,其中暴发型胰腺炎很危重,甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

    2.少见的有:血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状,其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品,或给适量胰岛素及补液可以减轻或消失,但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时,由于大量肿瘤细胞快速破坏,致使释放出的核酸分解的尿酸量增多,严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。来自大肠杆菌的门冬酰胺酶含的内毒素可引起高热、畏寒、寒战,严重的甚至可致死。精神及神经毒性表现为程度不一的嗜睡、精神抑郁、精神错乱、情绪激动、幻觉,偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。   

    3.罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

    4.其他:尚有血氨过高、脱发、血小板减低、贫血等。

 【禁忌证】

    1.对本品过敏者。

    2.有胰腺炎病史或现患胰腺炎者。

    3.现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者等。 

    4.由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用,妊娠3个月内的孕妇避免使用。

【注意事项】

    1.来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族Erwinia carotora的门冬酰胺酶间偶有交叉敏感发生。

    2.由于考虑到本品对婴儿的危害,在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳。

    3.对诊断的干扰:甲状腺功能试验,首次注射本品的2日内,患者血清中的甲状腺结合球蛋白浓度可能下降,直至最后一次注射本品后的4周内,浓度才恢复正常;②由于门冬酰胺的分解,血氨及尿素氮浓度可能增加;③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加;④在治疗的最初3周内,部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长,血小板计数可能增加;由于本品抑制血浆蛋白的合成,患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低;如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆;血清钙可能降低。

    4.下列情况慎用:糖尿病;痛风或肾尿酸盐结石史;③肝功能不全、感染等;④以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

    5.在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测:周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

    6.由于本品能进一步抑制患者的免疫机制,并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应,故在接受本品治疗3个月内不宜接受活病毒疫苗接种,另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

【药物相互作用】 

    1.泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时,会增强本品的致高血糖作用,并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险陡,但有报告如先用前述各药后再用本品,则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

    2.由于本品可增高血尿酸的浓度,故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时,要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇,因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

    3.糖尿病患者用本品时及治疗后,均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。

    4.本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时,可提高疗效,因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

    5.本品与甲氨蝶呤同用时,可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤910日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用,可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用,并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。

【给药说明】

    1.患者必须住院,在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗,每次注射前须备有抗过敏反应的药物(包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等),及抢救器械。

    2.凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者,在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备:加5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动,使小瓶内10000国际单位(IU)的门冬酰胺酶溶解,抽取0.1ml(1ml2000IU),注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内,制成浓度约为每1ml20U的皮试药液。用0.1ml皮试液(约为2.0IU)做皮试,至少观察1小时,如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。

    3.应大量补充液体,碱化尿液,口服别嘌醇,以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。

    4.由于使用本品后会很快产生抗药性,故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。

    5.本品可经静脉滴注、静脉注射或肌内注射给药。静脉注射前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释,每10000U的小瓶稀释液量为5ml。静脉注射给药时,本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入,静脉注射的时间不得短于半小时。静脉滴注法给药,本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释,然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入。肌内注射,先要在含本品10000U的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释,每一个注射部位每一次的注射量不应超过2ml

    不论经静脉或肌内注射,稀释液一定要澄清才能使用,且要在稀释后8小时内应用。

    【用法与用量】根据不同病种,不同的治疗方案,本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例:剂量可根据体表面积计,每日剂量500U/m2,或1000U/m2,最高可达2000U/m2;以1020日为1个疗程。

【制剂与规格】注射用门冬酰胺酶:10000U


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