肺间质纤维化的疾病种类较多，病因复杂，临床表现不典型，因此诊断是非常困难的。医生要根据病史、体格检查和一些实验室检查结果，才能做出正确的诊断。
1.症状和病史。肺间质纤维化大多数起病隐匿，且进行性加重，多数病人因活动后气急而就诊。因此根据病人进行性加重的气急症状，应考虑肺间质纤维化的可能。详细询问病史能有助于发现肺间质纤维化的病因，包括职业史(有无粉尘或有害气体接触史)、嗜好(有无养鸽子、养鹦鹉等爱好)、药物史(是否服用过某些易致肺间质纤维化的药物)、吸烟史和家族史等。除此之外，还应详细询问接触这些致病因素的密度以及时间的长短。
2.体格检查。体格检查时可发现呼吸浅而快，最快时可达每分钟60次；双肺对称性缩小，胸廓扁平，特发性肺纤维化肺部听诊可闻及表浅、细小、高调的细湿罗音，称为爆裂性罗音或似尼龙带拉开的声音。另外还有杵状指和口唇发绀,晚期可有右心肥大或右心衰竭的表现。
3.实验室检查。血液检查对于肺间质纤维化的诊断、分度以及活动性判断并无重要的意义。但为了明确病因和排除其他一些疾病，应做一些相关检查，如有关结缔组织疾病的检查，心脏功能的检查以除外肺水肿，细菌学检查以除外肺部感染等。
4.影像学检查。尽管经肺活检证实的肺间质纤维化中有5%～10%的病人在X线胸片上没有异常发现，但X线正侧位胸片仍然是诊断肺间质纤维化的主要手段，因其经济简便，阳性率还是比较高的。肺间质纤维化的X线典型征象为“毛玻璃”样、细网状阴影、弥漫性结节影、蜂窝肺等异常改变，出现蜂窝肺时常提示已处于疾病的晚期。CT扫描比常规胸片敏感，由于没有组织结构的重叠，且分辨率高，可发现常规胸片不易发现的病灶，尤其高分辨CT，可以扫描1～2毫米的薄层，能清晰的显示肺组织的细微结构如肺间质，几乎能达到显示与大体结构相似的形态学改变，因此对肺间质纤维化的诊断具有重要价值。
5.肺功能测定。肺间质纤维化的病因虽然各不相同，但病理学改变相似，因此有比较一致的肺功能变化。现在有许多医生不大重视肺功能检查，认为这种“吹吹气”的检查手段没多少诊断意义，但这种传统检查对肺间质纤维化的诊断和疗效评判都有重要的价值。早期病变时肺功能可以正常，但随着病情的进展，可出现典型的限制性通气功能障碍。动脉血气分析为低氧血症，提示机体缺氧。
6.同位素检查。同位素67镓扫描常用于肺间质纤维化肺泡炎的诊断。因为正常肺组织或其他组织摄取67镓很少，而活动性肺泡炎可显示弥漫性或片状67镓的聚集显像。
7.支气管肺泡灌洗。所谓支气管肺泡灌洗是经纤维支气管镜进入右肺中叶或左肺舌叶，用生理盐水灌洗，将回收的液体(称为支气管肺泡灌洗液)做细胞分类以及有关的生化或免疫学检查，这对肺间质纤维化的诊断、鉴别诊断以及疗效观察都有重要意义。有时肺泡灌洗还是一种治疗的手段，用于治疗肺泡蛋白沉着症。
8.肺活检。弥漫性肺间质纤维化的诊断最好有病理学的依据。开胸肺活检当然是最理想的办法，但其创伤较大，病人痛苦大，不易广泛开展。而经纤维支气管镜肺活检(TBLB)操作简便、安全性高、便于复查，再结合支气管肺泡灌洗，更能提高对肺间质纤维化诊断的准确性。