1.结核性胸膜炎。弥漫型间皮瘤不伴发胸腔积液者，应与一般结核性胸膜增厚者相鉴别。在X线胸片上，前者呈凹凸不平的结节影或驼峰样阴影；后者沿胸壁有较平整的密度增高阴影。弥漫型间皮瘤伴大量胸腔积液者，积液多为血性，增长迅速，胸痛剧烈，不发热；而结核性胸膜炎的胸水常为浆液性，增长慢，胸痛不明显，抗结核治疗和抽取胸水后，胸液常迅速吸收。
2.肺癌。肺癌临床表现有咳嗽、胸痛，当肺癌阻塞气管时也可以出现气急、胸闷；晚期肿瘤在肺内广泛播散，侵犯胸膜而出现大量胸腔积液。局限性间皮瘤在一般X线平片上，有时呈圆形块状阴影，也易与肺内肿瘤相混淆，这时应做CT检查，以判断肿块与肺组织的关系，必要时做胸膜活组织检查。
3.转移性胸膜肿瘤。转移性胸膜肿瘤在X线也显示胸膜肿块，由于恶性胸膜间皮瘤细胞结构的复杂性、多样性，容易与胸膜转移性癌相混淆，鉴别一般通过病史、临床表现、仔细的全身体检、相关系统的影像学检查，寻找原发病灶，采用反复的胸水细胞学检查和胸膜活检术。近年来应用胸腔镜活检，提高了对胸膜肿瘤的诊断率。
⒋与其他原因引起的胸腔积液的鉴别。临床上有很多种疾病都可以引起胸腔积液，不同病因引起的胸腔积液，性质和成分也就不同，而内含的成分又是决定性质的主要因素。临床上常见的胸腔积液分为漏出液、渗出液和乳糜液。①漏出液：产生机制主要是微循环静水压升高或微血管循环胶体渗透压降低或胸膜腔内压降低。一般为淡黄色透明的液体，细胞数少于0.1×109个/L，蛋白含量低于3克/100毫升等，较常见于内科疾病，如充血性心衰、肝硬化、肾病综合症、尿毒症、心包缩窄、上腔静脉阻塞等。②渗出液：产生原理是微血管循环通透性升高，胸膜腔淋巴引流受阻。其液体的颜色一般较深、微混，当合并感染时混浊更明显，细胞数常大于0.5×109个/L，蛋白含量亦高，可自行凝固。当胸液中红细胞数大于5×109/L时，可见胸液呈粉红色。渗出性胸腔积液常见的病因有肿瘤（转移性肿瘤、原发性间皮瘤）、感染（结核性胸膜炎、细菌性感染、寄生虫性感染、病毒感染）、肺栓塞、结缔组织疾病（类风湿性胸膜炎、系统性红斑狼疮）等。③乳糜液：淋巴瘤所引起的胸腔积液中约2/3为乳糜胸液，胸液呈淡乳白色，像牛奶样，不凝固。
一位退休矿山工人，出现右胸痛，发热、轻度咳嗽，自服头孢氨苄胶囊后无效，入住当地医院，拟诊上呼吸道感染，先后用青霉素、头孢唑林钠等静脉滴注，但效果不佳，病人渐感胸闷、气促。摄胸部CT片及B超均示右侧胸水伴胸膜增厚，考虑为结核性胸膜炎，换用异烟肼、链霉素及利福平等抗结核药。先后抽胸水3次，共约2000毫升，为草黄色。但病人仍有发热，故转上级医院。入院体格检查：体温38℃，呼吸22次/分，血压135/80毫米汞拄。右侧呼吸运动减弱，第4前肋以下听诊为浊音。入院诊断考虑为右侧结核性渗出性胸膜炎；恶性胸腔积液；冠心病。入院后抽胸水两次，为黄色，共1200毫升，比重1.018～1.014,李凡他试验阴性，细胞增多，以中性细胞为主，未找到肿瘤细胞。血白细胞也增高，血沉110毫米/每小时，血及胸水结核聚合酶链反应、血军团菌抗体、癌胚抗原及血细菌培养均为阴性，结核菌素试验阴性。X线胸片示：右侧胸膜增厚，上部有波浪状突出，右下肺密度增高，纵膈淋巴结肿大。做胸膜活检，病理报告为胸膜恶性肿瘤，恶性间皮瘤可能性大。给予化疗2次，半年后终因肿瘤广泛转移、全身衰竭死亡。
这位病人起病急，表现为胸痛、发热、胸水，首先考虑为结核性胸膜炎并发细菌感染，初期诊断思路是正确的。但经正规的抗结核治疗及强有力的抗感染治疗均无效果，而且病情逐渐恶化，这时应想到恶性肿瘤可能。但多次胸水检查中均未发现肿瘤细胞，若为转移性肿瘤所致的胸水也未发现肿瘤原发灶，结合病人有胸痛、胸膜增厚及呈波浪状，后经胸膜活检证实为恶性弥漫性间皮瘤。