一期梅毒。一期梅毒的硬下疳需与杜克留杆菌引起的软下疳相鉴别，软下疳基底软，常为多发性，疼痛明显，而硬下疳质地硬，多为单发性，不痛。此外，还需与生殖器疱疹相鉴别，该疱疹呈水疱样，直径在0.5厘米以下,群集状或融合为大水疱样，也可直接变为脓疱，破溃后形成糜烂或溃疡疼痛。

　　二期梅毒。二期梅毒的皮疹应与尖锐湿疣相鉴别，后者初起为淡红色小丘疹，呈针头至绿豆大小。表面如乳头状粗糙不平，继续增大后相互融合呈菜花状或大团块状，表面湿润、软、易出血，有脓液，恶臭味，单发或多发。此外，骨损害则应与风湿、类风湿关节炎、骨结核等疾病相鉴别。

　　三期梅毒。结节性梅毒疹应与瘤型麻风相鉴别，后者初起时皮肤上有浅黄或淡红色斑、小而多，呈对称性分布，边缘不清或似小团块，多分布于全身，有微痒感，晚期面部因结节斑块融合而呈高低不平的损害，形如狮面。此外，还需与寻常狼疮、硬结性红斑、溃疡、癌肿相鉴别。