虽然原发性肺动脉高压是一种病因不明的原发于肺部的疾病，但目前认为遗传、自身免疫、内分泌系统失调和微血栓栓塞等因素可能与原发性肺动脉高压的发病有关。

原发性肺动脉高压的病变主要是直径1厘米以下的肌型肺小动脉硬化和丛状病变，从而使肺循环的阻力增加，导致肺动脉高压。人体正常的血液循环分为体循环和肺循环。体循环是左心室将在肺脏进行气体交换过的含氧量高的动脉血排入全身，以满足机体代谢的需要。肺循环是右心室将全身回流回来的含氧量较低的静脉血排入肺脏，进行气体交换后，再进入左心房。正常情况下肺循环的压力只有体循环压力的1/6。当肺小动脉广泛硬化或栓塞后，血管腔变得狭窄或闭塞，使肺循环的阻力增加，从而引起肺动脉高压。这时右心室的负担也不断增加，出现代偿性肥厚。当病变进一步发展时，右心室会明显扩张，最后发生右心衰竭。