肿瘤学家对胸膜间皮瘤的病因颇感兴趣，他们发现弥慢性胸膜间皮瘤的病人约50%以上都有石棉接触史，并在间皮瘤中找到了石棉纤维。长期吸入石棉粉尘的工人其间皮瘤的发病率较一般人群高100～300倍，达8%，其中男性比女性更为显著。从接触石棉到发生间皮瘤其间潜伏期约20～40年。学者们对多少量的石棉才能引起间皮瘤这一问题还不清楚，但接触石棉的量越大，接触时间越长，则其患病率就越高。

除石棉以外，一些其他因素也可诱发间皮瘤，例如接触玻璃棉、结核性胸膜炎的瘢痕，病毒感染，慢性炎症、胸部放射治疗等，也有人认为几乎任何因素所引起的胸膜损伤均可诱发间皮瘤。但是到目前为止间皮瘤的发病机理以及石棉与间皮瘤之间的关系机制尚不十分清楚，研究中发现接触过石棉者可出现胸膜斑、胸膜增厚和渗出物、间皮细胞增生等，动物实验显示间皮细胞内DNA量增多。